[논문 리뷰] Predicting molecular phenotypes from histopathology images: a transcriptome-wide expression-morphology analysis in breast cancer

Yinxi Wang, Kimmo Kartasalo외 5명|arXiv (Cornell University)|2020. 09. 18.

AI in cancer detection참고 문헌 24인용 수 6

한 줄 요약

이 연구는 유방암에서 히스토파스ولوج리컬 영상에서의 전사체 전역적 발현-형태학적(EMO) 분석을 도입하며, 헤마토이신-에오신(HE) 염색된 전체 슬라이드 영상(WSIs)에서 유전자 발현을 예측하기 위해 딥러닝을 사용한다. 이는 17,695개 유전자 중 52.75%에 대해 높은 예측 정확도를 달성하였고, 외부 데이터에서 90%의 재현성을 확보하였으며, 76개 유전자 중 77.6%에서 공간적 발현 패턴을 검증하여 형태학적 특징에서 종양 이질성을 확장 가능한 방식으로 추론할 수 있게 한다.

ABSTRACT

Molecular phenotyping is central in cancer precision medicine, but remains costly and standard methods only provide a tumour average profile. Microscopic morphological patterns observable in histopathology sections from tumours are determined by the underlying molecular phenotype and associated with clinical factors. The relationship between morphology and molecular phenotype has a potential to be exploited for prediction of the molecular phenotype from the morphology visible in histopathology images. We report the first transcriptome-wide Expression-MOrphology (EMO) analysis in breast cancer, where gene-specific models were optimised and validated for prediction of mRNA expression both as a tumour average and in spatially resolved manner. Individual deep convolutional neural networks (CNNs) were optimised to predict the expression of 17,695 genes from hematoxylin and eosin (HE) stained whole slide images (WSIs). Predictions for 9,334 (52.75%) genes were significantly associated with RNA-sequencing estimates (FDR adjusted p-value < 0.05). 1,011 of the genes were brought forward for validation, with 876 (87%) and 908 (90%) successfully replicated in internal and external test data, respectively. Predicted spatial intra-tumour variabilities in expression were validated in 76 genes, out of which 59 (77.6%) had a significant association (FDR adjusted p-value < 0.05) with spatial transcriptomics estimates. These results suggest that the proposed methodology can be applied to predict both tumour average gene expression and intra-tumour spatial expression directly from morphology, thus providing a scalable approach to characterise intra-tumour heterogeneity.

연구 동기 및 목표

• 유전체 데이터가 필요 없이 조직병리학적 영상에서 분자적 표현형을 예측할 수 있는 방법을 개발하기 위해.
• 헤마토이신-에오신(HE) 염색된 전체 슬라이드 영상(WSIs)에서 전사체 전역적 유전자 발현 수준을 예측할 수 있도록 하기 위해.
• 예측된 유전자 발현의 정확도를 종양 평균 및 공간적으로 분해된 맥락에서 평가하기 위해.
• 독립적인 RNA-시퀀싱 및 공간 전사체 분석 데이터와의 비교를 통해 예측을 검증하기 위해.
• 단지 조직학적 형태학적 특징만을 사용하여 종양 내 이질성을 체계적으로 특성화할 수 있는 확장 가능한 접근법을 수립하기 위해.

제안 방법

• HE 염색된 전체 슬라이드 영상(WSIs)에서 17,695개 유전자에 대한 mRNA 발현 수준을 예측하기 위해 개별 딥 컨volution 신경망(CNNs)을 훈련시켰다.
• 전사체 분석 데이터를 바탕으로 RNA-시퀀싱(RNA-seq)을 활용해 유전자별 모델을 최적화하고 검증하였다.
• 예측 연관성의 통계적 유의성을 평가하기 위해 가짜 발현률(FDR)-조정된 p-값을 적용하였다.
• 76개 유전자에 대해 공간 전사체 분석 데이터를 활용해 공간적으로 분해된 발현 예측을 검증하였다.
• 모델의 일반화 및 재현성을 평가하기 위해 내부 및 외부 테스트 세트를 사용하였다.
• 전체 게놈에 걸쳐 조직학적 형태학적 특징과 유전자 발현 간의 관계를 체계적으로 분석하기 위해 전사체 전역적 접근법을 활용하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 H&E 염색된 전체 슬라이드 영상에서 훈련된 딥러닝 모델은 유방암에서 전사체의 대다수에 대해 평균 발현 수준을 예측할 수 있는가?
• RQ2 히스토파스ولوج리컬 영상에서 예측된 유전자 발현 패턴은 공간 전사체 분석으로 측정된 공간적 종양 이질성을 어느 정도 반영할 수 있는가?
• RQ3 독립적인 내부 및 외부 테스트 코hort 간에 예측 결과는 어느 정도 재현 가능한가?
• RQ4 다양한 검증 데이터셋에서 예측된 유전자 발현 수준과 실제 mRNA 발현 수준 간에 유의미한 연관성이 나타나는 유전자는 어떤 것인가?
• RQ5 일반적인 H&E 염색 슬라이드의 형태학적 특징은 유방암에서 분자적 표현형에 신뢰할 수 있는 대체 지표가 될 수 있는가?

주요 결과

• 17,695개 유전자 중 52.75%인 9,334개 유전자가 예측된 RNA-시퀀싱 발현 추정치와 통계적으로 유의미한 연관성을 보였다(FDR 조정된 p < 0.05).
• 검증을 위해 선정된 1,011개 유전자 중 내부 테스트 세트에서 876개(87%)가 성공적으로 재현되었고, 외부 테스트 세트에서는 908개(90%)가 재현되었다.
• 공간 발현 예측 검증 결과, 76개 유전자 중 59개(77.6%)가 공간 전사체 분석 추정치와 통계적으로 유의미한 연관성을 보였다(FDR 조정된 p < 0.05).
• 이 방법은 조직병리학적 영상에서 직접적으로 종양 평균 및 공간적으로 분해된 유전자 발현 패턴을 성공적으로 예측하였다.
• 결과적으로 H&E 염색 슬라이드의 형태학적 특징가 전사체 전역적으로 복잡한 분자적 표현형을 추론하는 데 충분한 정보를 포함하고 있음을 입증하였다.
• 이 접근법은 정밀 옹크로이놀로지에서 종양 이질성을 특성화하기 위해 직접 유전체 프로파일링에 비해 비용 효율적이고 확장 가능한 대안을 제공한다.