[논문 리뷰] Predicting potential drug targets and repurposable drugs for COVID-19 via a deep generative model for graphs

Sumanta Ray, Snehalika Lall외 3명|arXiv (Cornell University)|2020. 07. 05.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 59인용 수 11

한 줄 요약

이 연구는 SARS-CoV-2에 대한 새로운 약물-숙주 단백질 상호작용을 예측하기 위해 변분 그래프 오토인코더(VGAE)를 사용하는 딥 생성 모델을 제안한다. 이 모델은 약물-단백질, 인간 단백질-단백질, SARS-CoV-2-인간 단백질 상호작용의 세 가지 정제된 생물학적 네트워크를 통합한다. 모델은 높은 확률을 가진 약물-숙주 연결을 식별하여, 부작용 위험이 낮은 약물 재편용을 위한 숙주 지향 치료 전략을 강력한 예측 정확도와 계산 효율성으로 제공한다.

ABSTRACT

Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) has been creating a worldwide pandemic situation. Repurposing drugs, already shown to be free of harmful side effects, for the treatment of COVID-19 patients is an important option in launching novel therapeutic strategies. Therefore, reliable molecule interaction data are a crucial basis, where drug-/protein-protein interaction networks establish invaluable, year-long carefully curated data resources. However, these resources have not yet been systematically exploited using high-performance artificial intelligence approaches. Here, we combine three networks, two of which are year-long curated, and one of which, on SARS-CoV-2-human host-virus protein interactions, was published only most recently (30th of April 2020), raising a novel network that puts drugs, human and virus proteins into mutual context. We apply Variational Graph AutoEncoders (VGAEs), representing most advanced deep learning based methodology for the analysis of data that are subject to network constraints. Reliable simulations confirm that we operate at utmost accuracy in terms of predicting missing links. We then predict hitherto unknown links between drugs and human proteins against which virus proteins preferably bind. The corresponding therapeutic agents present splendid starting points for exploring novel host-directed therapy (HDT) options.

연구 동기 및 목표

• SARS-CoV-2에 대응하기 위한 빠른 치료 전략이 급증하는 데에 대응하기 위해, 부작용 위험이 낮은 재편용 가능한 약물들을 식별하기 위해.
• 바이러스 단백질의 3차원 구조가 알려져 있지 않거나 내성 가능성이 있는 점으로 인해 직접 항바이러스제 개발에 한계가 존재하므로 이를 극복하기 위해.
• 대규모로 정제된 생물학적 상호작용 네트워크를 활용하여 약물-숙주 단백질 상호작용 예측 성능을 향상시키기 위해.
• 복잡한 숙주-바이러스-약물 상호작용 네트워크에서 누락된 연결을 예측할 수 있는 확장 가능한 딥 생성 모델을 개발하기 위해.
• SARS-CoV-2가 악용하는 인간 단백질과의 상호작용을 예측함으로써 새로운 숙주 지향 치료(HDT) 타겟을 식별하기 위해.

제안 방법

• 약물-표적 상호작용, 인간 단백질-단백질 상호작용, SARS-CoV-2-인간 숙주 단백질 상호작용의 세 가지 자료원을 통합한 이질적 네트워크를 구축한다.
• 그래프 컨볼루션 네트워크(GCNs)를 사용하여 그래프 내 노드의 저차원 잠재 표현을 학습하기 위해 확장 가능한 빠른 변분 그래프 오토인코더(FastVGAE)를 적용한다.
• 각 학습 반복에서 차수 기반 확률을 사용한 노드 샘플링 전략을 적용하여 하위그래프를 재구성함으로써 계산 비용을 절감한다.
• 잠재 노드 표현에서 인접 행렬을 재구성할 확률을 최대화하기 위해 확률적 경사 하강 최적화 기반의 최적화를 수행한다.
• 재구성된 인접 행렬을 복호화하기 위해 시그모이드 함수를 사용하여 약물과 숙주 단백질 노드 간의 연결 확률을 추정한다.
• 매개변수 p와 q를 사용한 편향된 무작위 보행(Node2vec)을 활용하여 노드의 특징 표현을 생성함으로써 효과적인 이웃 인코딩을 가능하게 한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 SARS-CoV-2가 표적으로 삼는 인간 숙주 단백질과 가장 높은 가능성이 있는 약물은 무엇이며, 이는 숙주 지향 치료 후보로 제안되는가?
• RQ2 딥 생성 모델은 이질적 숙주-바이러스-약물 상호작용 네트워크의 누락된 연결을 얼마나 정확하게 예측할 수 있는가?
• RQ3 오랫동안 정제된 생물학적 네트워크와 최근에 발표된 SARS-CoV-2-숙주 단백질 상호작용 데이터를 통합하면 약물 재편용 예측 성능이 향상되는가?
• RQ4 기존의 네트워크 기반 접근 방식에 비해 FastVGAE 모델은 새로운 약물-숙주 단백질 상호작용 예측에서 어떤 성능을 보이는가?
• RQ5 예측된 높은 확률의 상호작용을 바탕으로, 바이러스 복제에 핵심적인 역할을 하는 숙주 단백질과 상호작용하는 데 있어 상위 후보로 떠오르는 특정 약물은 무엇인가?

주요 결과

• 모델은 신뢰할 수 있는 시뮬레이션을 통해 상호작용 네트워크의 누락된 연결을 높은 정확도로 예측한다.
• 기존 VGAE에 비해 FastVGAE 프레임워크는 계산 시간을 크게 단축시켜, 16,444개의 노드를 포함한 대규모 생물학적 네트워크의 스케일러블 분석을 가능하게 한다.
• 이 방법은 SARS-CoV-2가 상호작용하는 인간 숙주 단백질과의 새로운 높은 확률의 연결을 성공적으로 식별하여, 새로운 숙주 지향 치료 후보를 제안한다.
• 상위 랭크된 예측된 약물-숙주 단백질 상호작용은 재편용 약물의 실험적 검증을 위한 강력한 기초를 제공한다.
• 약물-단백질, 인간 PPI, SARS-CoV-2-숙주 PPI의 세 가지 서로 다른 장기 정제된 생물학적 네트워크 통합은 포괄적이고 생물학적으로 의미 있는 네트워크를 생성한다.
• α=2로 설정된 차수 기반 노드 샘플링 전략은 고차수 노드를 하위그래프 재구성 시 우선순위로 배정함으로써 모델의 안정성과 수렴 성능을 향상시킨다.