[논문 리뷰] Prediction and mitigation of mutation threats to COVID-19 vaccines and antibody therapies

Jiahui Chen, Kaifu Gao외 2명|arXiv (Cornell University)|2020. 10. 13.

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research참고 문헌 78인용 수 7

한 줄 요약

이 연구는 딥러닝, 대수적 위상수학, 생물물리학을 융합하여 코로나19 바이러스 스파이크 단백질과 항체 또는 ACE2 간의 결합 자유에너지(BFE) 변화를 예측한다. 31개의 백신 회피 돌연변이를 특정하고, RBD 돌연변이의 65%가 ACE2 결합을 강화하여 감염성을 증가시키며, 71%는 항체 결합을 약화시켜 현재의 백신과 치료법에 대한 위험을 드러내며, 돌연변이에 저항하는 설계와 연간 백신접종 전략을 촉구한다.

ABSTRACT

Antibody therapeutics and vaccines are among our last resort to end the raging COVID-19 pandemic. They, however, are prone to over 5,000 mutations on the spike (S) protein uncovered by a Mutation Tracker based on over 200,000 genome isolates. It is imperative to understand how mutations would impact vaccines and antibodies in the development. In this work, we study the mechanism, frequency, and ratio of mutations on the S protein. Additionally, we use 56 antibody structures and analyze their 2D and 3D characteristics. Moreover, we predict the mutation-induced binding free energy (BFE) changes for the complexes of S protein and antibodies or ACE2. By integrating genetics, biophysics, deep learning, and algebraic topology, we reveal that most of 462 mutations on the receptor-binding domain (RBD) will weaken the binding of S protein and antibodies and disrupt the efficacy and reliability of antibody therapies and vaccines. A list of 31 vaccine escape mutants is identified, while many other disruptive mutations are detailed as well. We also unveil that about 65\% existing RBD mutations, including those variants recently found in the United Kingdom (UK) and South Africa, are binding-strengthen mutations, resulting in more infectious COVID-19 variants. We discover the disparity between the extreme values of RBD mutation-induced BFE strengthening and weakening of the bindings with antibodies and ACE2, suggesting that SARS-CoV-2 is at an advanced stage of evolution for human infection, while the human immune system is able to produce optimized antibodies. This discovery implies the vulnerability of current vaccines and antibody drugs to new mutations. Our predictions were validated by comparison with more than 1,400 deep mutations on the S protein RBD. Our results show the urgent need to develop new mutation-resistant vaccines and antibodies and to prepare for seasonal vaccinations.

연구 동기 및 목표

• 기존 백신과 항체 치료법의 효능에 대한 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 돌연변이의 위협을 체계적으로 평가하는 것.
• >20만 건의 바이러스 분리주에서 확인된 5,000개 이상의 스파이크 단백질 돌연변이의 빈도, 메커니즘, 구조적 영향을 이해하는 것.
• 스파이크 단백질과 항체 또는 ACE2 간의 돌연변이 유도 결합 자유에너지(BFE) 변화를 높은 정확도로 예측하는 것.
• 면역 회피나 감염성 증가로 이어질 수 있는 핵심 돌연변이 핫스팟을 특정하여 차세대 치료제 설계에 기여하는 것.
• 실험적 딥멀티제네시스 데이터와 비교하여 예측 결과를 검증함으로써 실세계 적용에 대한 신뢰성을 확보하는 것.

제안 방법

• 스파이크 단백질 돌연변이를 기록하기 위해 20만 건 이상의 SARS-CoV-2 게놈 분리주를 기반으로 포괄적인 돌연변이 트래커를 구축하였다.
• PDB에서 확보한 56개의 항체 구조 라이브러리를 구축하고, 2차원 및 3차원 특성, 즉 파라토프 성분과 구조적 동역학을 분석하였다.
• 대수적 위상수학과 생물물리 원리를 융합한 딥러닝 모델인 TopNetTree를 개발하여 단백질-단백질 복합체에서의 돌연변이 유도 BFE 변화를 예측하였다.
• 1,400개의 단일위치 RBD 돌연변이에서 확보한 실험적 딥멀티제네시스 데이터를 기반으로 TopNetTree 모델을 훈련하고 검증하였으며, 예측된 BFE 변화와 풍부화 비율 간 상관관계를 분석하였다.
• 돌연변이 유도 BFE 이동에 대한 통계적 및 위상수학적 분석을 수행하여 극단적인 결합 강화 및 약화 패tern을 식별하였다.
• 결합 도메인(RBD)의 구조적 특성, 특히 2차 구조와 잔류물 보존도와의 상관관계를 분석하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 스파이크 단백질의 어떤 돌연변이가 항체 결합을 가장 심각하게 약화시키며, 이는 현재의 항체 치료법과 백신에 어떤 위협을 가하는가?
• RQ2 RBD 돌연변이는 스파이크 단백질과 인간 ACE2 간의 결합 친화도에 어떤 영향을 미치며, 이는 바이러스 전파성에 어떤 의미를 갖는가?
• RQ3 RBD 전역에서 돌연변이 유도 BFE 변화의 분포와 크기는 어떻게 되며, 항체와 ACE2 상호작용 간에 어떤 차이가 있는가?
• RQ4 기존 항체는 RBD 돌연변이를 가진 새로운 변이에 대해 어느 정도 효과를 유지할 수 있으며, 어떤 돌연변이가 면역 회피를 가능하게 할 가능성이 가장 높은가?
• RQ5 구조적 및 위상적 특징을 기반으로 훈련된 머신러닝 모델이 단일위치 돌연변이에서의 BFE 변화를 정확하게 예측할 수 있으며, 실험 데이터와 비교해 볼 때 어떤 성능을 보이는가?

주요 결과

• RBD 돌연변이의 71%가 알려진 항체의 결합을 약화시켜 현재의 항체 치료법과 백신에 광범위한 위협을 가함을 시사한다.
• 31개의 별개의 백신 회피 돌연변이를 특정하였으며, 각각이 항체 결합 친화도를 상당히 감소시킬 것으로 예측된다.
• RBD 돌연변이의 64.9%가 ACE2에 대한 결합을 강화하여 감염성 증가에 유리한 선택적 압력을 제공하며, 영국 및 남아프리카에서 관찰된 변이와 일치한다.
• 결합 강화 돌연변이의 BFE 변화 최대 폭은 결합 약화 돌연변이보다 유의미하게 작으며, 인간 항체가 원래 스파이크 단백질에 대해 진화적으로 최적화되어 있으며 새로운 돌연변이에 취약함을 시사한다.
• TopNetTree 예측 결과는 실험적 딥멀티제네시스 데이터와 높은 상관관계를 보였으며, 1,400개의 RBD 단일위치 돌연변이에 대한 BFE 변화 예측 정확도를 검증하였다.
• 본 연구는 SARS-CoV-2가 높은 수준의 인간 적응 단계에 진입해 있으며, 감염성 향상과 면역 회피를 유리하게 하는 돌연변이가 우세하다는 점을 드러내며, 돌연변이에 저항하는 차세대 치료제의 긴급한 필요성을 강조한다.