[논문 리뷰] Prediction of potential commercially inhibitors against SARS-CoV-2 by multi-task deep model

Fang Hu, J Jiang외 1명|arXiv (Cornell University)|2021. 05. 30.

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research참고 문헌 14인용 수 61

한 줄 요약

이 연구는 코로나19 바이러스 특화 데이터셋을 사용하여 미세조정된 다중 작업 딥 러닝 모델을 적용하여 SARS-CoV-2 표적 단백질과 높은 친화도를 가지는 상용 약물의 예측을 수행한다. 모델은 아바카비르, 알미트린 메실레이트, 로플루밀라스트 및 기타 8种의 약물을 잠재적 억제제로 특정하였으며, 향후 연구를 위한 강조된 예측 결합 부위를 제공한다.

ABSTRACT

The outbreak of novel coronavirus pneumonia (COVID-19) caused thousands of deaths worldwide, and the number of total infections is still rising. However, the development of effective vaccine for this novel virus would take a few months. Thus it is urgent to identify some potentially effective old drugs that can be used immediately. Fortunately, some compounds that can inhibit coronavirus in vitro have been reported. In this study, the coronavirus-specific dataset was used to fine-tune our pre-trained multi-task deep model. Next we used the re-trained model to select available commercial drugs against targeted proteins of SARS-CoV-2. The results show that abacavir, a powerful nucleoside analog reverse transcriptase inhibitor used to treat HIV, is predicted to have high binding affinity with several proteins of SARS-CoV-2. Almitrine mesylate and roflumilast which are used for respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease are also predicted to have inhibitory effect. Overall, ten drugs are listed as potential inhibitors and the important sites for these binding by our model are exhibited. We hope these results would be useful in the fight against SARS-CoV-2.

연구 동기 및 목표

• 기존 상용 약물 중 잠재적 억제 효과가 있는 것을 식별함으로써 SARS-CoV-2에 대한 약물 재도용을 가속화하기 위해.
• 백신 개발이 진행 중이더라도 즉각적인 치료적 조치가 필요한 긴급한 필요를 해결하기 위해.
• 기존 약물과 SARS-CoV-2의 핵심 단백질 간의 결합 친화도를 예측하기 위해 딥 러닝을 활용하기 위해.
• in vitro 및 in vivo 검증을 위한 높은 예측 효능을 가진 약물을 우선순위 정하기 위해.
• 예측된 억제제의 구조적 및 기전적 연구를 안내하기 위해 예측된 약물-단백질 상호작용의 핵심 결합 부위를 매핑하기 위해.

제안 방법

• SARS-CoV-2 표적 단백질에 대한 예측 정확도를 향상시키기 위해 코로나19 바이러스 특화 데이터셋을 사용하여 사전 학습된 다중 작업 딥 러닝 모델을 미세조정하였다.
• 작은 분자와 여러 SARS-CoV-2 단백질 간의 결합 친화도를 동시에 예측할 수 있도록 모델을 훈련시켰다.
• 재훈련된 모델을 사용하여 상용 약물 라이브러리에서 잠재적 억제 효과를 갖는 약물을 스크리닝하였다.
• 예측된 결합 점수와 구조적 상호작용 패tern을 바탕으로 상위 후보 약물을 특정하였다.
• 각 예측된 약물-단백질 상호작용에 대한 핵심 결합 부위를 시각화하고 보고하여 기전 분석을 지원하였다.
• 유사한 바이러스 표적에서의 기존 지식을 활용하여 일반화 능력을 향상시키기 위해 전이 학습을 적용하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 어떤 상용 약물이 핵심 SARS-CoV-2 단백질과 높은 예측된 결합 친화도를 가지는가?
• RQ2 코로나19 특화 데이터에 대해 미세조정된 다중 작업 딥 러닝 모델이 SARS-CoV-2에 대한 재도용 가능한 약물을 식별하는 데 얼마나 효과적인가?
• RQ3 후보 약물이 SARS-CoV-2 단백질과 상호작용할 때 관여하는 특정 아미노산 잔기는 무엇인가?
• RQ4 기존에 안전성 프ofile가 확인된 약물들이 SARS-CoV-2에 대비하여 빠르게 우선순위가 정해질 수 있는가?
• RQ5 아바카비르, 로플루밀라스트 및 알미트린 메실레이트가 SARS-CoV-2 표적으로서 예측된 억제 효과의 구조적 기반은 무엇인가?

주요 결과

• HIV 뉴클레오사이드 유사체 역전사효소 억제제인 아바카비르는 여러 SARS-CoV-2 단백질과 높은 결합 친화도를 가지는 것으로 예측되었다.
• 만성 폐쇄성 폐질환 치료제로 사용되는 알미트린 메실레이트와 로플루밀라스트는 SARS-CoV-2 표적에 대해 상당한 억제 효과를 가지는 것으로 예측되었다.
• 높은 예측된 결합 점수를 바탕으로 총 10종의 약물이 잠재적 억제제로 특정되었다.
• 모델은 각 예측된 약물-단백질 상호작용에 대해 특정한 결합 부위를 성공적으로 강조하여 구조적 분석을 가능케 하였다.
• 미세조정된 다중 작업 딥 러닝 모델은 SARS-CoV-2에 대한 약물-표적 상호작용 예측에서 향상된 성능을 보였다.
• 결과는 SARS-CoV-2에 대해 빠른 in vitro 및 in vivo 테스트를 위한 임상적으로 이용 가능한 약물의 우선순위 목록을 제공한다.