[논문 리뷰] Prediction of repurposed drugs for treating lung injury in COVID-19

Bing He, Lana X. Garmire|arXiv (Cornell University)|2020. 03. 30.

COVID-19 Clinical Research Studies참고 문헌 54인용 수 4

한 줄 요약

이 연구는 코로나19에서 폐 손상 치료를 위한 재활용 약물 후보로 COL-3(변형 테트라사이클린)과 CGP-60474(사이클린의존성 키나제 억제제)를 규명하였다. HCC515 폐 세포와 인간 환자 폐 조직에서 ACE2 억제에 의해 유도된 유전자 발현 변화를 역전시함으로써, 두 화합물은 TNF, MAPK 및 화학유인단 신호전달 경로를 포함한 폐 손상과 연관된 12개의 겹치는 경로를 조절하였으며, RHOA, RAC2 및 FAS와 같은 핵심 유전자가 감소된 발현을 보였다.

ABSTRACT

Coronavirus disease (COVID-19) is an infectious disease discovered in 2019 and currently in outbreak across the world. Lung injury with severe respiratory failure is the leading cause of death in COVID-19, brought by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). However, there still lacks efficient treatment for COVID-19 induced lung injury and acute respiratory failure. Inhibition of Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) caused by spike protein of SARS-CoV-2 is the most plausible mechanism of lung injury in COVID-19. We propose two candidate drugs, COL-3 (a chemically modified tetracycline) and CGP-60474 (a cyclin-dependent kinase inhibitor), for treating lung injuries in COVID-19, based on their abilities to reverse the gene expression patterns in HCC515 cells treated with ACE2 inhibitor and in human COVID-19 patient lung tissues. Further bioinformatics analysis shows that twelve significantly enriched pathways (P-value <0.05) overlap between HCC515 cells treated with ACE2 inhibitor and human COVID-19 patient lung tissues, including signaling pathways known to be associated with lung injury such as TNF signaling, MAPK signaling and Chemokine signaling pathways. All these twelve pathways are targeted in COL-3 treated HCC515 cells, in which genes such as RHOA, RAC2, FAS, CDC42 have reduced expression. CGP-60474 shares eleven of twelve pathways with COL-3 with common target genes such as RHOA. It also uniquely targets genes related to lung injury, such as CALR and MMP14. In summary, this study shows that ACE2 inhibition is likely part of the mechanisms leading to lung injury in COVID-19, and that compounds such as COL-3 and CGP-60474 have the potential as repurposed drugs for its treatment.

연구 동기 및 목표

• 코로나19 환자에서 폐 손상 기전을 역전시할 수 있는 재활용 약물의 규명.
• 사스코로나2 스푸이 단백질에 의한 ACE2 억제가 폐 손상 경로를 유도하는 역할 조사.
• ACE2 억제된 HCC515 폐 세포와 인간 코로나19 환자 폐 조직 간의 유전자 발현 프로파일 비교.
• 두 모델에서 공통된 이상 발현 경로를 역전시할 수 있는 약물 후보 평가.
• 폐 손상과 관련된 경로 조절 및 타겟 유전자 겹침을 고려한 복합적 경로 조절 능력을 갖춘 화합물 우선순위 정하기.

제안 방법

• 사스코로나2 유도 폐 손상을 모델링하기 위해 ACE2 억제제로 처리한 HCC515 인간 폐 상피세포 사용.
• ACE2 억제된 HCC515 세포에서 차별적 발현 유전자 규명을 위해 전사체 분석 수행.
• ACE2 억제된 HCC515 세포의 유전자 발현 서명을 인간 코로나19 환자 폐 조직의 서명과 비교.
• ACE2 억제된 HCC515 세포와 환자 폐 조직 간에 12개의 유의미하게 enrich된 경로(P < 0.05)를 확인.
• HCC515 세포에서 이상 발현 유전자 패atters를 역전시할 수 있는 능력을 갖춘 약물 후보(COL-3 및 CGP-60474) 스크리닝.
• 약물과 질병 모델 간의 경로 겹침 및 타겟 유전자 집중도 평가를 위한 생정보학적 분석 수행.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 ACE2 억제에 의해 유도된 폐 상피세포의 유전자 발현 변화를 역전시할 수 있는 약물 후보는 무엇인가?
• RQ2 ACE2 억제된 HCC515 세포의 전사체 프로파일이 코로나19 환자 폐 조직의 프로파일과 얼마나 겹치는가?
• RQ3 ACE2 억제된 HCC515 세포와 인간 코로나19 폐 조직에서 공통적으로 이상 발현되는 신호전달 경로는 무엇인가?
• RQ4 COL-3과 CGP-60474는 코로나19 폐 손상과 관련된 핵심 경로와 타겟 유전자를 어떻게 조절하는가?
• RQ5 재활용 약물이 사스코로나2 유도 폐 손상의 분자 기전을 상쇄하는 데에 얼마나 잠재력이 있는가?

주요 결과

• ACE2 억제된 HCC515 세포와 인간 코로나19 환자 폐 조직 간에 12개의 유의미하게 enrich된 경로(P < 0.05)가 겹치며, 이는 TNF, MAPK 및 화학유인단 신호전달 경로 포함.
• COL-3 투여로 인해 12개의 겹치는 경로 모두에서 이상 발현이 역전되었으며, RHOA, RAC2, FAS 및 CDC42와 같은 핵심 유전자가 발현 감소를 보였다.
• CGP-60474는 COL-3와 11개의 경로를 공유하며, 폐 손상과 관련된 CALR 및 MMP14와 같은 유전자를 고유하게 타겟으로 삼았다.
• 두 약물 모두 염증 및 섬유화의 핵심 조절자들을 조절하여 코로나19에서의 폐 손상 완화 가능성을 시사.
• 질병 관련 유전자 발현 서명을 역전시할 수 있는 능력을 바탕으로, 시스템 생물학적 근거를 제공하며 COL-3 및 CGP-60474의 재활용 가능성을 입증.
• ACE2 억제는 코로나19에서 폐 손상의 타당한 기전으로 규명되었으며, 세포 및 환자 모델 간의 전사체 수렴성으로 뒷받침됨.