[논문 리뷰] Prediction of residue-residue contacts from protein families using similarity kernels and least squares regularization

Massimo Andreatta, Santiago Laplagne외 2명|arXiv (Cornell University)|2013. 11. 06.

Protein Structure and Dynamics참고 문헌 22인용 수 8

한 줄 요약

이 논문은 다중 서열 정렬에서의 표본 공분산 행렬을 역행렬화하기 위해 정규화된 최소 제곱법(RLS)을 사용하여 단백질 내 잔기-잔기 접촉을 신속하고 정확하게 예측하는 방법을 제안한다. 고정된 정규화 파라미터를 적용하고 국소 상관관계를 계산함으로써, 이론적 전이 상관관계를 효과적으로 제거하여 plmDCA와 같은 최신 기법과 비교해도 유사한 성능을 달성하면서도 특히 긴 단백질 가족에서 훨씬 더 빠른 성능을 보인다.

ABSTRACT

One of the most challenging and long-standing problems in computational biology is the prediction of three-dimensional protein structure from amino acid sequence. A promising approach to infer spatial proximity between residues is the study of evolutionary covariance from multiple sequence alignments, especially in light of recent algorithmic improvements and the fast growing size of sequence databases. In this paper, we present a simple, fast and accurate algorithm for the prediction of residue-residue contacts based on regularized least squares. The basic assumption is that spatially proximal residues in a protein coevolve to maintain the physicochemical complementarity of the amino acids involved in the contact. Our regularized inversion of the sample covariance matrix allows the computation of partial correlations between pairs of residues, thereby removing the effect of spurious transitive correlations. The method also accounts for low number of observations by means of a regularization parameter that depends on the effective number of sequences in the alignment. When tested on a set of protein families from Pfam, we found the RLS algorithm to have performance comparable to state-of-the-art methods for contact prediction, while at the same time being faster and conceptually simpler.

연구 동기 및 목표

• 단백질 가족에서 진화적 공분산을 이용하여 잔기-잔기 접촉을 빠르고 정확하게 예측하는 방법을 개발하기 위해.
• 정규화된 행렬 역행렬을 통한 국소 상관관계 계산을 통해 공진화 신호 내에서 허위 전이 상관관계를 해결하기 위해.
• 특히 긴 단백질 서열에서의 정밀도를 유지하면서 계산 복잡도를 줄이기 위해.
• 다양한 Pfam 가족에서의 성능 평가를 수행하고 PSICOV 및 plmDCA와 같은 최신 기법들과 비교하기 위해.
• 신뢰할 수 있는 접촉 예측을 위해 효과적인 서열 수(M_eff)가 1000 이상이어야 한다는 것을 입증하기 위해.

제안 방법

• 이 방법은 정규화된 최소 제곱법(RLS)을 사용하여 표본 공분산 행렬 S를 공식 Θ = (S² + ηId)⁻¹S를 통해 역행렬화한다. 여기서 η는 고정된 정규화 파라미터이다.
• 정규화는 다중 서열 정렬 내에서의 효과적 서열 수(M_eff)에 따라 저표본 크기의 영향을 보완한다.
• 국소 상관관계를 계산하여 잔기 쌍 간의 간접적이고 전이적인 상관관계를 제거함으로써 직접적인 공진화 신호를 분리한다.
• 희귀하거나 관측되지 않은 잔기 쌍을 처리하기 위해 아미노산 빈도와 보정된 공분산 행렬을 허수 빈도(λ)와 서열 가중치(w(p))를 사용하여 계산한다.
• 허수 빈도와 효과적 서열 수를 모두 통합한 수정된 공분산 행렬 구축 방식을 적용하여 추정치의 안정성을 높인다.
• 알고리즘은 계산적으로 효율적이며, 긴 단백질 도메인(예: 257잔기)의 접촉 예측을 수초 내에 수행할 수 있다. 주요 성능 저하 요소는 행렬 역행렬이 아니라 서열 가중치 계산이다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 간단한 정규화된 최소 제곱법 접근이 plmDCA 및 PSICOV와 같은 최신 기법과 유사한 정확도를 달성할 수 있는가?
• RQ2 다중 서열 정렬 내에서 효과적 서열 수(M_eff)가 증가함에 따라 RLS 방법의 성능는 어떻게 변화하는가?
• RQ3 특히 긴 단백질 가족에서 RLS 방법이 기존 기법들보다 얼마나 더 빠른가?
• RQ4 RLS 방법은 단거리, 중거리, 장거리 잔기 접촉을 얼마나 잘 예측하는가?
• RQ5 간접적이고 전이적인 상관관계를 걸러내어 직접적인 공진화 신호를 신뢰할 수 있게 식별할 수 있는가?

주요 결과

• 15개의 Pfam 가족에 대한 셋에서 RLS 알고리즘이 PSICOV와 plmDCA 모두를 상위 L/5 및 L/3 접촉 예측의 정밀도에서 능가하였다.
• 최소 1,000개의 고유 서열을 가진 10개의 무작위 선택된 Pfam 가족으로 구성된 독립 셋에서 RLS는 PSICOV를 능가하고 plmDCA와 동등한 정밀도를 확보하였다.
• RLS는 plmDCA 대비 10배 빠른 성능을 보였으며, 257잔기 단백질(PF00001)의 경우 RLS는 21.9초, plmDCA는 2429.5초가 소요되었다.
• 15가족 기준 벤치마크 셋에서 최적의 정규화 파라미터 η′는 약 1000으로 확인되어 파라미터 조정에 대해 뛰어난 내구성을 보였다.
• 성능는 M_eff에 크게 의존하며, 신뢰할 수 있는 예측을 위해서는 최소 1,000개의 비중복 서열이 필요하다. 이는 이전에 추정된 약 5L와 일치한다.
• 서열 가중치 계산이 단순화되어도 방법은 여전히 효과적이며, 이는 핵심 RLS 역행렬 계산이 정렬 전처리의 중간 정도의 변화에 대해 강건함을 보여준다.