[논문 리뷰] Predictive Accuracy of Markers or Risk Scores for Interval Censored Survival Data

Yuan Wu, Xiaofei Wang외 3명|arXiv (Cornell University)|2018. 06. 05.

Statistical Methods and Inference참고 문헌 9인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 간격으로 측정된 생존 분석에서 시간에 따라 변화하는 ROC 곡선 아래 면적(AUC)에 대한 비모수적 체계 최대우도추정기(nonparametric sieve maximum likelihood estimator)를 제안한다. 이는 표지(marker)와 사건 발생 시간 분포를 함께 추정함으로써 이루어지며, 점차적 수렴 성질을 보이며, 시뮬레이션과 폐암 임상 시험에 응용하여 검증되었다. CRAN에 공개된 오픈소스 R 패키지가 제공된다.

ABSTRACT

Methods for the evaluation of the predictive accuracy of biomarkers with respect to survival outcomes subject to right censoring have been discussed extensively in the literature. In cancer and other diseases, survival outcomes are commonly subject to interval censoring by design or due to the follow up schema. In this paper, we present an estimator for the area under the time-dependent receiver operating characteristic ROC curve for interval censored data based on a nonparametric sieve maximum likelihood approach. We establish the asymptotic properties of the proposed estimator, and illustrate its finite-sample properties using a simulation study. The application of our method is illustrated using data from a cancer clinical study. An open-source R package to implement the proposed method is available on CRAN.

연구 동기 및 목표

• 생존 결과가 간격으로 측정될 때 생물표지의 예측 정확도 평가를 위한 강력한 방법이 부족한 문제를 해결하기 위해.
• 간격 측정에서 시간에 따라 변화하는 ROC 곡선과 AUC에 대한 비모수적, 반모수적 추정기 개발을 위해.
• 추정기가 일관되고 점차적으로 정규분포를 띠게 하여, 단순 보간 방법에서 발생하는 편향을 피하기 위해.
• 임상 및 생물의학 연구에 응용 가능한 실용적이고 오픈소스인 R 구현체 제공을 위해.

제안 방법

• 간격 측정에서 표지 M과 사건 발생 시간 T의 공동 분포를 모델링하기 위해 비모수적 체계 최대우도추정(MLE) 방법을 사용한다.
• 정규성 조건 하에서 스퍼라인 함수 클래스 내에서 공동 및 주변 밀도 함수를 제한함으로써 비모수적 MLE를 가능하게 한다.
• 추정된 공동 및 주변 분포를 바탕으로 시간에 따라 변화하는 민감도와 특이도에 대한 플러그인 추정기(plug-in estimators)를 유도한다.
• 추정된 민감도 및 특이도 함수로부터 시간에 따라 변화하는 ROC 곡선과 AUC를 구성한다.
• 정규성 조건과 점차적 이론을 활용하여 추정기의 일관성과 수렴 속도를 확립한다.
• 다양한 간격 측정 시나리오 하에서 시뮬레이션 연구를 통해 표본 수가 유한한 경우의 성능을 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 비모수적 체계 MLE 접근법이 간격 측정 생존 데이터에서 시간에 따라 변화하는 AUC를 일관되게 추정할 수 있는가?
• RQ2 중간점 또는 오른쪽 끝 값으로 단순 보간하는 방법과 비교할 때, 제안된 방법은 편향과 분산 측면에서 어떻게 성능을 보이는가?
• RQ3 중간 크기의 표본 수를 가진 실제 임상 환경에서 추정기의 유한 표본 성능은 어떠한가?
• RQ4 간격 측정된 진행 여부 생존 결과를 가진 실제 생물표지 데이터에 적용했을 때, 이 방법의 성능은 얼마나 우수한가?

주요 결과

• 정규성 조건 하에서 제안된 체계 MLE 추정기는 시간에 따라 변화하는 AUC에 대해 일관되고 점차적으로 정규분포를 띤다.
• 시뮬레이션 결과는 추정기가 낮은 편향과 양호한 정밀도를 유지함을 보이며, 심각한 편향을 유발하는 단순 보간 방법보다 뛰어난 성능을 보였다.
• 이 방법은 비모수적 가정 없이도 간격 측정에서 표지와 사건 발생 시간 분포의 공동 추정을 효과적으로 처리할 수 있다.
• CALGB 30801 데이터에 대한 응용은 COX2와 pgem1이 비소세포성 폐암에서 진행 여부 생존에 대한 예측 생물표지로서 이 방법을 통해 효과적으로 평가될 수 있음을 보여주었다.
• CRAN에 공개된 오픈소스 R 패키지가 제공되어 임상 및 번역 연구 분야에서 널리 활용될 수 있도록 하였다.