[논문 리뷰] PrefixMol: Target- and Chemistry-aware Molecule Design via Prefix Embedding

Zhangyang Gao, Yuqi Hu외 2명|arXiv (Cornell University)|2023. 02. 14.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 4

한 줄 요약

PrefixMol은 3D 단백질 틈새를 통해 표적 결합 친화도를 제어하고 QED, LogP, SA, Lipinski 등 다수의 화학적 성질을 동시에 제어할 수 있도록 학습 가능한 프리픽스 임베딩을 사용하는 통합 생성 모델을 제안한다. 이러한 프리픽스 임베딩을 어텐션 메커니즘에 조건부로 적용함으로써 단일 조건 및 다중 조건 생성 모두에서 뛰어난 제어성을 확보하였으며, 어텐션 분석을 통해 분자 성질 간의 상호의존성을 드러내어 이전 방법들을 능가한다.

ABSTRACT

Is there a unified model for generating molecules considering different conditions, such as binding pockets and chemical properties? Although target-aware generative models have made significant advances in drug design, they do not consider chemistry conditions and cannot guarantee the desired chemical properties. Unfortunately, merging the target-aware and chemical-aware models into a unified model to meet customized requirements may lead to the problem of negative transfer. Inspired by the success of multi-task learning in the NLP area, we use prefix embeddings to provide a novel generative model that considers both the targeted pocket's circumstances and a variety of chemical properties. All conditional information is represented as learnable features, which the generative model subsequently employs as a contextual prompt. Experiments show that our model exhibits good controllability in both single and multi-conditional molecular generation. The controllability enables us to outperform previous structure-based drug design methods. More interestingly, we open up the attention mechanism and reveal coupling relationships between conditions, providing guidance for multi-conditional molecule generation.

연구 동기 및 목표

• 표적 특이적 결합 친화도와 바람직한 화학적 성질을 동시에 만족하는 분자 설계를 통합 프레임워크 내에서 수행하는 데 도전하는 것.
• 개별 모델을 공동으로 훈련하는 대신 프리픽스 임베딩을 조건부 프롬프트로 사용하여 다중 작업 학습에서의 악성 전이를 극복하는 것.
• 단백질-리간드 결합 친화도 및 약물 유사성의 핵심 성질과 같은 다양한 제약 조건 하에서 정밀하고 제어 가능한 분자 생성을 가능하게 하는 것.
• 어 attention 메커니즘 분석을 통해 조건부 생성 중 분자 조건 간 숨겨진 결합 관계를 밝혀내는 것.

제안 방법

• 모델는 표적 및 화학 조건에 따라 생성을 조건화하기 위해 자기 어텐션 메커니즘의 쿼리 및 키 행렬에 학습 가능한 프리픽스 임베딩을 삽입한다.
• 단백질 틈새(VINA 점수), QED, LogP, SA, Lipinski 규칙 준수와 같은 각 조건은 보조 네트워크를 통해 별도의 프리픽스 임베딩으로 인코딩된다.
• 프리픽스 임베딩은 맥락적 프롬프트 역할을 하며, 어텐션 분포에 영향을 주고 SMILES 시퀀스의 순차적 생성을 이끈다.
• 기울기 기반 편중을 통해 어텐션 메커니즘을 분석하여, 한 조건의 변화가 다른 조건의 어텐션 가중치에 미치는 영향을 계산한다.
• 관계 행렬 R은 조건 간 절대 편미분을 합산하여 구성되며, 성질 간 상호의존성을 시각화한다.
• 모델는 다수의 목표를 공동 최적화할 수 있도록 분자 성질 레이블이 추가된 확장된 CrossDocked 데이터셋으로 훈련된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 통합 딥 생성 모델이 분자 생성에서 표적 결합 친화도와 다수의 화학적 성질을 효과적으로 제어할 수 있는가?
• RQ2 다양한 제약 조건을 통합할 때 다중 조건 분자 생성에서 악성 전이를 어떻게 완화할 수 있는가?
• RQ3 조건부 생성 중 다양한 분자 성질 간의 기초적인 결합 관계는 무엇인가?
• RQ4 어떤 정도로 어텐션 메커니즘이 다중 조건 생성에서 조건 간 상호의존성을 드러내는가?

주요 결과

• PrefixMol은 이전의 구조 기반 약물 설계 방법보다도 원하는 결합 친화도(VINA 점수)와 화학적 성질을 갖춘 분자를 더 잘 생성한다.
• 단일 조건 및 다중 조건 생성 모두에서 강력한 제어성을 확보하였으며, 성질 값이 사용자가 지정한 목표와 매우 유사하게 유지된다.
• QED와 SA를 동시에 제어할 경우, 리판스키 점수 5.0을 달성하여 약물 유사성 규칙에 최적의 준수를 보였다.
• VINA 결합 친화도는 자신의 값보다 QED, LogP, SA의 변화에 더 민감하며, 이는 다중 조건 제어가 단일 조건 최적화를 능가하는 이유를 설명한다.
• 어텐션 메커니즘이 드러낸 바로는 LogP와 QED는 가장 상관도가 높은 성질이며, 관계 행렬에서 강한 상호 제어성이 관찰되었다.
• 생성된 분자의 시각화 결과 기존 화합물과 비교해 구조적 새로움을 보였으며, 이는 모델이 단순한 수정이 아닌 진정으로 새로운 고친결합 친화도를 갖춘 리간드를 생성하고 있음을 시사한다.