[논문 리뷰] Projecting Molecules into Synthesizable Chemical Spaces

Shitong Luo, Wenhao Gao외 4명|arXiv (Cornell University)|2024. 06. 07.

Innovative Microfluidic and Catalytic Techniques Innovation인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 생성 모델에서 생성된 합성 불가능한 분자를 후위 표기법을 사용한 합성 경로로 표현하여 합성 가능한 화학적 공간으로 매핑하는 트랜스포머 기반 프레임워크를 소개한다. 분자 그래프를 인코딩하고 반응 기반의 후위 표기 시퀀스로 디코딩함으로써, 구조적으로 유사하고 실험적으로 실현 가능한 유사체를 생성하면서도 핵심 성질을 유지한다. 히트 확장에서 최대 0.68의 JNK3 점수를 기록했으며, Tanimoto 유사도는 67%를 기록했다.

ABSTRACT

Discovering new drug molecules is a pivotal yet challenging process due to the near-infinitely large chemical space and notorious demands on time and resources. Numerous generative models have recently been introduced to accelerate the drug discovery process, but their progression to experimental validation remains limited, largely due to a lack of consideration for synthetic accessibility in practical settings. In this work, we introduce a novel framework that is capable of generating new chemical structures while ensuring synthetic accessibility. Specifically, we introduce a postfix notation of synthetic pathways to represent molecules in chemical space. Then, we design a transformer-based model to translate molecular graphs into postfix notations of synthesis. We highlight the model's ability to: (a) perform bottom-up synthesis planning more accurately, (b) generate structurally similar, synthesizable analogs for unsynthesizable molecules proposed by generative models with their properties preserved, and (c) explore the local synthesizable chemical space around hit molecules.

연구 동기 및 목표

• 생성 분자 설계에서 합성 불가능한 분자가 생성되는 비효율적인 문제를 해결함으로써 실험적 검증의 한계를 해소하고자 한다.
• 생성된 분자가 뿐만 아니라, 구입 가능한 구조 블록과 알려진 반응을 사용해 합성 가능한지 보장하는 방법을 개발하고자 한다.
• 생성 모델의 실용적 응용을 가능하게 하기 위해, 합성 불가능한 출력물을 구조적으로 유사한 유사체로 변환함으로써 실현 가능한 분자로 전환하고자 한다.
• 목표 지향적 생성 모델이 제안한 분자의 주변 지역 화학적 공간을 탐색하고 확장함으로써, 더 나은 실현 가능한 후보를 도출하고자 한다.

제안 방법

• 합성 경로의 후위 표기법을 통해 분자를 표현함으로써 반응 시퀀스를 선형적이고 확장 가능하며 모호하지 않은 방식으로 인코딩할 수 있도록 한다.
• 분자 그래프를 처리하는 인코더와 후위 표기 합성 경로를 생성하는 디코더를 갖춘 트랜스포머 기반의 인코더-디코더 모델을 설계한다.
• 구입 가능한 구조 블록과 전문가가 정의한 반응 규칙을 사용하여 유효한 단계별 합성 경로를 맵핑하는 방식으로 모델을 훈련시킨다.
• 생성된 후위 표기 시퀀스를 사용하여 알려진 반응 경로를 통해 반드시 합성 가능한 분자를 재구성한다.
• 생성 모델에서 유도된 합성 불가능한 분자를 합성 가능한 유사체로 변환함으로써, 구조적 및 기능적 유사성을 유지한다.
• 합성 가능성과 생물활성 유지 여부를 평가하기 위해 JNK3 억제 오라클 함수를 사용하여 히트 확장 작업에서 방법을 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 딥 러닝 모델이 핵심 분자 성질을 유지하면서도 합성 불가능한 분자를 합성 가능한 화학적 공간으로 효과적으로 매핑할 수 있는가?
• RQ2 후위 표기 합성 경로를 사용하여 하향식 합성 계획을 얼마나 정확하게 수행할 수 있는가?
• RQ3 목표 지향적 생성 모델이 제안한 분자에 대해, 구조적으로 유사하고 합성 가능한 유사체를 얼마나 잘 생성할 수 있는가?
• RQ4 모델은 히트 분자의 주변 지역 화학적 공간을 얼마나 넓게 탐색하고 확장하여 개선된 실현 가능한 후보를 도출할 수 있는가?

주요 결과

• 모델은 원래 히트보다 높은 점수를 기록한 21개의 JNK3 억제제를 성공적으로 생성했으며, 평균 Tanimoto 유사도는 0.67을 기록했다.
• 히트 확장 작업에서 다양성이 높은 500개의 유사체를 생성하여 합성 가능한 화학적 공간의 광범위한 커버리지가 가능함을 입증했다.
• 목표 지향적 생성 모델에서 유도된 분자에 대해서는, 유사체의 평균 Morgan 지문 유사도가 0.43이었으며, 이는 원래의 비합성 가능성이 있었던 분자로 인한 구조적 이질성의 결과였다.
• 구조적 차이가 있었음에도 불구하고, 유사체들은 상당한 성능 유지를 보였으며, 최대 목표 점수는 원래의 합성 불가능한 분자와 유사한 수준이었다.
• 15개 타겟 중 14개에서 예측된 결합 친화도가 향상되었으며, 대부분의 경우 결합 에너지(단위: kcal/mol)에서도 약간의 향상이 관찰되었다.
• 조합 최적화나 가상 스크리닝에 의존하지 않고도 합성 가능한 화학적 공간을 효율적으로 탐색할 수 있으며, 이는 약물 발견 분야에서 확장 가능한 대안을 제공한다.