[논문 리뷰] Propagation of fluctuations in interaction networks governed by the law of mass action

Sergei Maslov, Kim Sneppen외 1명|arXiv (Cornell University)|2006. 11. 07.

Gene Regulatory Network AnalysisBiochemistry, Genetics and Molecular Biology인용 수 18

한 줄 요약

이 논문은 질량작용 법칙에 의해 지배되는 단백질 상호작용 네트워크를 모델링하기 위해 행렬 형식을 개발한다. 이는 단백질 농도의 미세한 변화가 네트워크를 통해 어떻게 전파되는지를 설명하며, 이러한 변동성이 네트워크 거리에 따라 지수적으로 감소함을 보여주며, 감쇠 속도는 네트워크 구조, 결합 강도, 농도 상관관계에 의해 결정된다. 이는 생물학적 네트워크에서 신호 전파와 교차 간섭을 이해하는 이론적 기초를 제공한다.

ABSTRACT

Using an example of physical interactions between proteins, we study how perturbations propagate in interconnected networks whose equilibrium state is governed by the law of mass action. We introduce a comprehensive matrix formalism which predicts the response of this equilibrium to small changes in total concentrations of individual molecules, and explain it using a heuristic analogy to a current flow in a network of resistors. Our main conclusion is that on average changes in free concentrations exponentially decay with the distance from the source of perturbation. We then study how this decay is influenced by such factors as the topology of a network, binding strength, and correlations between concentrations of neighboring nodes. An exact analytic expression for the decay constant is obtained for the case of uniform interactions on the Bethe lattice. Our general findings are illustrated using a real biological network of protein-protein interactions in baker's yeast with experimentally determined protein concentrations.

연구 동기 및 목표

• 질량작용 법칙에 의해 지배되는 생물학적 상호작용 네트워크를 통해 局부적인 단백질 농도 변화가 어떻게 전파되는지 이해하기.
• 특히 생물학적 경로 간의 교차 간섭을 최소화하는 맥락에서, 변화의 원천에서의 거리에 따라 이러한 변동의 감쇠를 정량화하기.
• 네트워크 구조, 결합 친화도, 상호작용 단백질 농도 간 상관관계가 변동의 전파와 감쇠에 미치는 영향을 조사하기.
• 비선형이고 질량작용에 의해 구동되는 시스템에서의 변화 반응을 예측하기 위해 저항기 네트워크 유사 모델을 개발하기.
• 실험적으로 측정된 농도를 사용한 실제 효모 단백질-단백질 상호작용 네트워크를 통해 이론적 예측을 검증하기.

제안 방법

• 질량작용 평형 방정식의 야코비안을 사용하여, 총 단백질 농도의 미소 변화(δC_i)와 자유 농도의 변화(δF_i) 사이의 관계를 선형화한 행렬 접근법을 수립한다.
• 네트워크 전역에서의 상대적 변화 반응을 모델링하는 선형방정식계(식 4)를 유도하며, 이를 연결성 가중치 행렬 Λ를 통해 δF_i / F_i 로 표현한다.
• 저항기 네트워크 유사 모델을 적용하여, 변화가 저항기와 병렬 전도체로 이루어진 네트워크를 따라 전류처럼 전파됨을 설명하며, 결합 상수와 자유 농도로부터 유도된 효과적 전도도를 사용한다.
• 정규적이고 균일한 네트워크에서 정확한 지수 감쇠 상수 λ(식 12)를 유도하기 위해 베테 그래프를 분석 가능 모델로 사용한다.
• 이중성 없는 구조(예: 동형 이량체와 홀수 길이의 고리)를 비선형성의 작은 변화로 간주하여, 에너지 소산 증가와 신호 전파 감소를 분석한다.
• 실제 효모 PPI 네트워크를 사용하여 결과를 검증하며, 실제 농도 분포와 재배치된 농도 분포를 비교하여 농도 상관관계의 영향을 평가한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 질량작용 법칙에 의해 지배되는 상호작용 네트워크를 통해 단백질 농도의 미세한 변화는 어떻게 전파되는가?
• RQ2 원천에서의 네트워크 거리가 증가함에 따라 변화의 지수 감쇠 속도는 무엇에 의해 결정되는가?
• RQ3 특히 차수 분포와 홀수 길이의 고리 존재 여부가 네트워크 구조가 신호 전파와 감쇠에 미치는 영향은 어떠한가?
• RQ4 상호작용 단백질 농도 간 상관관계가 변동의 안정성과 전파에 얼마나 영향을 미치는가?
• RQ5 저항기 네트워크 유사 모델은 비선형 질량작용 시스템의 변화 반응을 정확하게 예측할 수 있는가?

주요 결과

• 자유 단백질 농도의 변화는 네트워크 거리에 따라 지수적으로 감쇠되며, 감쇠 상수 λ는 결합 강도와 네트워크 구조에 의해 결정된다.
• 균일한 매개변수를 가진 베테 그래프에서 정확한 감쇠 상수는 λ = -1/(d−1) × [(d + k/F)/2 − √((d + k/F)/2)² − (d−1)] 로 주어지며, 항상 -1에서 0 사이에 있어 진동 감쇠를 나타낸다.
• 강한 결합 한계(k/F ≪ 1)에서 감쇠 상수는 d > 2 인 경우 λ ≈ -1/(d−1) × (1 − 1/(d−2) × √(dk/C)) 로 수렴하며, 이는 높은 차수와 강한 결합이 감쇠 속도를 감소시킴을 보여준다.
• 선형 사슬(d=2)의 경우 감쇠 상수는 λ_L = [ (1+8C/k)^{1/4} − 1 ] / [ (1+8C/k)^{1/4} + 1 ] 로 단순화되며, 강한 결합 한계에서 -1에 수렴하여 거의 감쇠 없는 전파를 나타낸다.
• 총 농도의 변화(예: 진동하는 C_i)는 평균 자유 농도를 증가시키며, 결과적으로 변화의 감쇠를 가속화한다. |λ_±| ≤ |λ_L| 이며, 이는 비균일성이 전파를 억제함을 확인한다.
• 실제 효모 네트워크에서 상호작용 단백질 농도 간에 관찰된 양의 상관관계(ρ = 0.27, p < 10^−54)는 무작위 네트워크에 비해 네트워크의 변화에 대한 민감도를 높이며, 시뮬레이션으로 확인되었다.