[논문 리뷰] Proposing a fungal metabolite-Flaviolin as a potential inhibitor of 3CLpro of novel coronavirus SARS-CoV2 using docking and molecular dynamics

Priyashi Rao, Arpit Shukla외 2명|arXiv (Cornell University)|2020. 04. 08.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 30인용 수 5

한 줄 요약

이 연구는 in silico 도킹 및 분자 동역학 시뮬레이션을 통해 페닌균 대사산물인 플라비올린이 SARS-CoV-2 3CLpro 단백질분해효소를 강력하게 억제하는 것으로 제안한다. 플라비올린은 3CLpro의 촉매 부위와 강한 친화도를 보이며 안정된 상호작용을 보였으며, 이는 코로나19에 대비한 항바이러스 제제 개발 가능성을 시사한다.

ABSTRACT

Here after performing docking and molecular dynamics of various small molecules derived as a secondary metabolite from fungi, we propose Flaviolin to act as potent inhibitor of 3-chymotrypsin (3C) like protease (3CLpro) of noval corona virus SARS-CoV2 responsible for pandemic condition caused by coronavirus disease 2019 (COVID-19).

연구 동기 및 목표

• SARS-CoV-2 3CLpro, 바이러스 복제에 필수적인 핵심 바이러스 단백질분해효소에 대해 억제 활성이 잠재적인 천연 소분자 화합물을 규명하기 위해.
• 계산 기반 방법을 사용하여 페닌균 부산물의 3CLpro와의 결합 친화도 및 안정성을 평가하기 위해.
• 플라비올린이 항-SARS-CoV-2 치료제 개발을 위한 주요 화합물로의 가능성 여부를 평가하기 위해.
• 분자 동역학 시뮬레이션을 통해 플라비올린이 3CLpro와의 상호작용에 대한 구조적 및 에너지적 기반을 제공하기 위해.
• 초기 팬데믹 단계 동안 효과적인 SARS-CoV-2 억제제를 찾는 데의 급박한 요구에 기여하기 위해.

제안 방법

• SARS-CoV-2 3CLpro 활성부위에 대해 다양한 페닌균 부산물의 흐름 기반 도킹 분석을 수행하였다.
• 플라비올린-3CLpro 복합체의 시간에 따른 안정성을 평가하기 위해 분자 동역학(MD) 시뮬레이션을 활용하였다.
• 플라비올린이 3CLpro와의 상호작용 강도를 정량화하기 위해 결합 자유 에너지 계산을 사용하였다.
• 단백질-리간드 복합체의 구조적 안정성을 평가하기 위해 루트 평균 제곱편차(RMSD) 및 루트 평균 제곱파동(RMSF)을 분석하였다.
• 수소 결합 및 결합 자세의 안정성을 평가하여 3CLpro 활성부위 내 핵심 상호작용 잔기들을 규명하였다.
• 기존 억제제 및 대조 화합물과의 비교 분 析를 통해 결과의 타당성을 검증하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 플라비올린은 SARS-CoV-2 3CLpro 활성부위에 강한 결합 친화도를 보이는가?
• RQ2 생리적 조건 하에서 플라비올린-3CLpro 복합체는 시간이 지남에 따라 얼마나 안정적인가?
• RQ3 플라비올린을 안정화시키는 주요 분자 상호작용(예: 수소 결합, 비극성 접촉)은 무엇인가?
• RQ4 플라비올린의 결합 방식은 기존 3CLpro 억제제와 어떻게 비교되는가?
• RQ5 플라비올린의 예측된 결합 자유 에너지는 무엇이며, 이는 높은 억제 잠재력을 시사하는가?

주요 결과

• 플라비올린은 높은 결합 친화도를 보였으며, 예측된 결합 자유 에너지가 일부 기준 억제제와 유사하거나 뛰어난 것으로 나타났다.
• 분자 동역학 시뮬레이션 결과, 플라비올린-3CLpro 복합체는 시뮬레이션 기간 동안 안정된 상태를 유지하였으며, 낮은 루트 평균 제곱편차(RMSD) 값을 보였다.
• 리간드는 3CLpro 활성부위의 핵심 촉매 잔기인 히스티딘41(His41)과 시스테인148(Cys148)와 안정된 수소 결합을 유지하였다.
• 결합 영역에서 플라비올린의 루트 평균 제곱파동(RMSF) 값이 낮아, 구조적 변형이 최소화되고 복합체의 높은 안정성이 확인되었다.
• 시뮬레이션 전반에 걸쳐 플라비올린의 결합 자세가 일관되게 유지되었으며, 명백한 분리 또는 구조적 이탈 현상은 관찰되지 않았다.
• 이 연구는 플라비올린이 SARS-CoV-2 3CLpro 억제를 위한 향후 실험적 검증에 적합한 희망적인 주요 화합물로 규명되었다.