[논문 리뷰] Protein design: A perspective from simple tractable models

Eugene I. Shakhnovich|PubMed|1998. 04. 17.

Protein Structure and Dynamics참고 문헌 89인용 수 144

한 줄 요약

이 논문은 접근 가능한 모델을 사용한 단백질 설계를 위한 통계역학적 프레임워크를 제시하며, 특정 구조로 접힘하는 단백질 서열의 수(서열 다형성)가 천연 상태와 잘못 접힌 디코이의 에너지 갭에 의존함을 보여준다. 이는 효율적 접힘 순서(m_eff) 기반의 설계 가능성 조건을 도입하고, 충분한 에너지 갭(즉, $ m_{\text{eff}} > \gamma $)을 가진 모델에서만 빠르게 접히고 유일하게 안정된 서열이 가능함을 확인한다.

ABSTRACT

We review the recent progress in computational approaches to protein design which builds on advances in statistical-mechanical protein folding theory. In particular, we evaluate the degeneracy of the protein code (i.e. how many sequences fold into a given conformation) and outline a simple condition for ''designability`` in a protein model. From this point of view we discuss several popular protein models that were used for sequence design by several authors. We evaluate the strengths and weaknesses of popular approaches based on stochastic optimization in sequence space and discuss possible ways to improve them to bring them closer to experiment. We also discuss how sequence design affects folding and point out to some features of proteins that can be deigned ''in'' or designed ''out''}

연구 동기 및 목표

• 간단하고 접근 가능한 모델을 사용하여 단백질 서열 설계의 기본 원리를 이해하기 위해.
• 단백질 코드의 다형성을 정량화하기 위해, 즉 특정 천연 구조로 접힐 수 있는 서열의 수를 측정하기 위해.
• 에너지 갭과 접힘 순서 기반의 '설계 가능성'에 대한 이론적 조건을 수립하기 위해.
• 단백질 설계에서 서열 공간 내의 확률적 최적화 방법의 강점과 한계를 평가하기 위해.
• 이론과 실험을 연결하기 위해 안정적이고 빠르게 접히는 단백질을 설계할 수 있는 특성들을 '설계 가능' 또는 '불가능'하게 만들 수 있도록 하기 위해.

제안 방법

• 안정성을 천연 상태의 낮은 에너지 상태가 디코이 상태에 비해 낮다는 원리(최소 고통 원리, PMF)와 열역학적 가정을 통해 정의한다.
• 서열 엔트로피와 목표 구조에서의 평균 에너지를 계산하기 위해 분석적 방법과 몬테카를로(MC) 시뮬레이션을 적용한다.
• 설계 가능성 평가를 위해 효과적 접힘 순서 파라미터 $ m_{\text{eff}} $ 를 도입한다: 서열이 설계 가능하려면 $ m_{\text{eff}} > \gamma $ 이어야 하며, 여기서 $ \gamma $ 는 임계 접힘 순서이다.
• 모든 밀도 있는 구조를 열거하고 상태 밀도를 계산하기 위해 격자 모델(예: H/P 잔기로 구성된 27-량체)을 사용한다.
• 현실적인 서열-구조 관계를 시뮬레이션하기 위해 마야자와-제르니건 및 기타 접힘 에너지 행렬을 적용한다.
• 측면기의 구조 자유도를 고려하기 위해 사망자 끝 제거 정리와 몬테카를로 방법을 적용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 단백질 코드의 다형성은 무엇에 의해 결정되는가? 즉, 특정 천연 구조로 접힐 수 있는 서열의 수는 무엇에 의해 결정되는가?
• RQ2 단순한 모델에서 단백질 구조가 언제 '설계 가능'한가? 즉, 그 구조로 고유하고 안정적으로 접히는 서열을 지닌다.
• RQ3 천연 상태와 잘못 접힌 디코이 상태 사이의 에너지 갭은 서열 설계 가능성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 접힘 순서(효율적 또는 천연)는 주어진 접힘 형태에 대해 유망한 서열의 수를 결정하는 데 어떤 역할을 하는가?
• RQ5 이론적 모델은 서열 공간 내의 확률적 최적화 접근법을 어떻게 향상시켜 실험 결과와 더 잘 일치시킬 수 있는가?

주요 결과

• 충분한 에너지 갭이 있는 모델에서 특정 구조로 접히는 서열의 수는 $ \sim \exp(1.9N) $ 비례로 증가하며, 이는 높은 다형성을 나타낸다.
• 설계 가능성은 $ m_{\text{eff}} > \gamma $ 조건에 의해 결정되며, 여기서 $ \gamma $ 는 임계 접힘 순서이다; $ m_{\text{eff}} < \gamma $ 인 모델은 고유하게 접히는 서열을 지닐 수 없다.
• 에너지 임계값 $ E_c $ 는 높은 디코이 밀도의 시작을 나타내며, 천연 상태 에너지 $ E_N < E_c $ 인 서열은 고유하게 접힐 가능성이 더 높다.
• 천연 상태 근처에 낮은 에너지의 디코이가 존재할 확률은 $ \exp((E - E_c)/T_c) $ 이며, 이는 큰 에너지 갭이 안정성을 보장한다는 아이디어를 지지한다.
• H 및 P 잔기 두 종류와 특정 접힘 에너지를 가진 격자 모델은, 서열이 유리한 접힘 상호작용을 최대화할 때에만 최저 상태를 유일하게 달성함을 보여준다.
• 측면기의 유연성과 입체화학적 특성은 몬테카를로 및 사망자 끝 제거 방법을 통해 통합될 수 있으며, 전체 열거 없이도 설계 정확도를 향상시킬 수 있다.