[논문 리뷰] Protein-Ligand Binding Potential of Mean Force Calculations with Hamiltonian Replica Exchange on Alchemical Interaction Grids

David D. L Minh|arXiv (Cornell University)|2015. 07. 14.

Protein Structure and Dynamics인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 사전 계산된 전기적 및 반데바르발스 격자와 열역학적 길이 기반 상태 간격을 사용하여 단백질-리간드 결합 평균력의 위치 에너지(이하 BPMF)를 계산하기 위해 알코올성 상호작용 격자에서 해밀토니안 복제 교환 방법을 제시한다. 이 방법은 약 5 kT 수준에서 BPMF 표준편차의 수렴성을 확보하고, 다단계 자유 에너지 사이클을 통해 정밀도를 향상시키지만, 초기 리간드 자세에 대한 민감성이 있어 샘플링의 충분성은 여전히 문제로 남아 있다.

ABSTRACT

A binding potential of mean force (BPMF) is a free energy of noncovalent association in which one binding partner is flexible and the other is rigid. I have developed a method to calculate BPMFs for protein-ligand systems. The method is based on replica exchange sampling from multiple thermodynamic states at different temperatures and protein-ligand interaction strengths. Protein-ligand interactions are represented by interpolating precomputed electrostatic and van der Waals grids. Using a simple estimator for thermodynamic length, thermodynamic states are initialized at approximately equal intervals. The method is demonstrated on the Astex diverse set, a database of 85 protein-ligand complexes relevant to pharmacy or agriculture. Fifteen independent simulations of each complex were started using poses from crystallography, docking, or the lowest-energy pose observed in the other simulations. Benchmark simulations completed within three days on a single processor. Overall, protocols initialized using the thermodynamic length estimator were system-specific, robust, and led to approximately even replica exchange acceptance probabilities between neighboring states. In most systems, the standard deviation of the BPMF converges to within 5 kT. Even with low variance, however, the mean BPMF was sometimes dependent on starting conditions, implying inadequate sampling. Within the thermodynamic cycle, free energies estimated based on multiple intermediate states were more precise, and those estimated by single-step perturbation were less precise. The results demonstrate that the method is promising, but that ligand pose sampling and phase space overlap can sometimes prevent precise BPMF estimation. The software used to perform these calculations, Alchemical Grid Dock (AlGDock), is available under the open-source MIT license at this https URL

연구 동기 및 목표

• 더 뛰어난 샘플링 효율성을 확보한 단백질-리간드 결합 평균력의 위치 에너지(BPMF) 계산을 위한 강력하고 효율적인 방법을 개발하는 것.
• 알코올성 자유 에너지 계산에서 정확한 자유 에너지 추정을 방해하는 위상공간 겹침과 리간드 자세 샘플링 문제를 해결하는 것.
• 열역학적으로 간격을 둔 알코올 상태와 사전 계산된 상호작용 격자를 사용하여 정밀한 BPMF 추정을 가능하게 하는 것.
• 초기 리간드 자세와 샘플링 프로토콜이 BPMF 수렴성과 정확도에 미치는 영향을 평가하는 것.

제안 방법

• 다양한 단백질-리간드 상호작용 강도와 온도를 가진 여러 열역학 상태에서 해밀토니안 복제 교환 샘플링을 수행한다.
• 각 단계에서 상호작용을 다시 계산하지 않기 위해 사전 계산된 전기적 및 반데바르발스 격자 맵의 보간을 통해 단백질-리간드 상호작용을 표현한다.
• 열역학적 길이 추정기를 사용하여 열역학 상태를 약간 균일한 간격으로 초기화하여 복제 교환 수용률이 균형을 이루도록 한다.
• 단일 단계 변형보다 더 정밀한 자유 에너지 추정을 위해 중간 상태를 포함하는 다단계 알코올 경로를 적용한다.
• 15개의 독립 실행을 각 복합체당 수행하며, 단일 프로세서를 사용하여 Astex 다양성 세트의 85개 단백질-리간드 복합체에서 벤치마크 시뮬레이션을 실행한다.
• 수렴성과 정확도를 평가하기 위해 일관된 자유 에너지 사이클을 사용하며, 단일 단계와 다단계 변형 프로토콜을 비교한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 열역학적으로 간격을 둔 알코올 상태는 단백질-리간드 결합 자유 에너지 계산에서 복제 교환 효율성과 샘플링을 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 초기 리간드 자세의 선택이 BPMF 추정의 수렴성과 정확도에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 다단계 알코올 자유 에너지 사이클링은 단일 단계 변형에 비해 정밀도를 얼마나 향상시키는가?
• RQ4 사전 계산된 상호작용 격자는 각 단계에서 비결합 상호작용을 다시 계산하지 않아도 정확하고 효율적인 BPMF 계산을 가능하게 하는가?
• RQ5 위상공간 겹침과 리간드 자세 샘플링은 BPMF 추정의 신뢰성에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 열역학적 길이 기반 상태 초기화로 인해 인접한 상태 간 복제 교환 수용 확률이 약간 균일하게 나타나 효과적인 샘플링 간격이 확보되었다.
• 대부분의 시스템에서 BPMF의 표준편차는 약 5 kT 이내로 수렴하여 추정치의 통계적 변동성이 낮음을 나타낸다.
• 낮은 변동성에도 불구하고 평균 BPMF 값은 종종 초기 조건에 따라 달라지며, 이는 열역학적 위상공간 겹침이나 리간드 자세 샘플링이 열악할 경우 충분한 샘플링이 이루어지지 않았음을 시사한다.
• 중간 알코올 상태를 포함한 다단계 자유 에너지 추정은 단일 단계 변형에 비해 더 정밀한 결과를 도출하였으며, 다단계 경로의 유용성을 입증한다.
• 이 방법은 시스템에 따라 강건하고 실행 가능하였으며, 단일 프로세서에서 전체 벤치마크 시뮬레이션이 3일 이내에 완료되었다.
• 본 연구에서 사용된 오픈소스 소프트웨어 AlGDock는 MIT 라이선스 하에 제공되어 재현성과 광범위한 도입을 가능하게 한다.