[논문 리뷰] Protein-ligand binding representation learning from fine-grained interactions

Shikun Feng, Minghao Li외 3명|arXiv (Cornell University)|2023. 11. 09.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 단백질-리간드 결합을 포켓과 리간드에서 최종 복합체 구조를 예측하는 방식으로 모델링하는 자기지도 학습 프레임워크인 BindNet을 제안한다. 트랜스포머 기반 상호작용 모듈을 사용하며, 원자 간 거리 맵 예측과 마스킹된 리간드 재구성이라는 사전 훈련 목표를 도입함으로써 세분화된 상호작용 표현을 학습한다. 이로 인해 친화도 예측, 가상 스크리닝, 도킹 등에서 최신 기술 수준의 성능을 달성하였으며, 분포 외 구조에 대해서도 뛰어난 일반화 능력을 보였다.

ABSTRACT

The binding between proteins and ligands plays a crucial role in the realm of drug discovery. Previous deep learning approaches have shown promising results over traditional computationally intensive methods, but resulting in poor generalization due to limited supervised data. In this paper, we propose to learn protein-ligand binding representation in a self-supervised learning manner. Different from existing pre-training approaches which treat proteins and ligands individually, we emphasize to discern the intricate binding patterns from fine-grained interactions. Specifically, this self-supervised learning problem is formulated as a prediction of the conclusive binding complex structure given a pocket and ligand with a Transformer based interaction module, which naturally emulates the binding process. To ensure the representation of rich binding information, we introduce two pre-training tasks, i.e.~atomic pairwise distance map prediction and mask ligand reconstruction, which comprehensively model the fine-grained interactions from both structure and feature space. Extensive experiments have demonstrated the superiority of our method across various binding tasks, including protein-ligand affinity prediction, virtual screening and protein-ligand docking.

연구 동기 및 목표

• 자기지도 표현 학습을 활용하여 단백질-리간드 결합에서의 지도 학습 모델의 일반화 능력이 제한된 문제를 해결하기 위해.
• 기존의 사전 훈련 방법이 단일 단백질 및 리간드 인코더에 집중하는 데 반해, 결합 상호작용 패턴을 고려하지 못하는 점을 보완하기 위해.
• 친화도 및 자세 예측에 핵심적인 원자 수준의 세분화된 상호작용을 명시적으로 모델링하는 표현 학습 프레임워크를 개발하기 위해.
• 특정 복합체 구조의 형태에 의존하지 않는 상호작용 인식 표현을 학습함으로써 분포 외 설정에서의 강건성 향상하기 위해.
• 통합된 상호작용 인식 표현을 통해 친화도 예측, 가상 스크리닝, 도킹과 같은 다양한 결합 작업 간 전이 학습을 가능하게 하기 위해.

제안 방법

• 복합체 구조 예측 작업으로서 자기지도 사전 훈련을 설정: 단백질 포켓과 리간드가 주어졌을 때 최종 결합 복합체의 구조를 예측한다.
• 포켓과 리간드 간 원자 쌍 상호작용에 주목하는 트랜스포머 기반 상호작용 모듈을 사용하며, 고정된 단백질 및 리간드 인코더를 활용한다.
• 단백질과 리간드 원자 간의 세분화된 공간적 상호작용 패턴을 감독하기 위해 원자 간 쌍 거리 맵 예측(ADP)을 도입한다.
• 기능 공간에서 리간드 표현을 마스킹하고 재구성함으로써 화학적 특성 및 3차원 형상 특징을 학습하기 위해 마스킹된 리간드 재구성(MLR)을 제안한다.
• ADP와 MLR를 함께 사용하는 다중 작업 사전 훈련을 통해 구조적 및 의미적 상호작용 지식을 동시에 최적화한다.
• 상호작용 모듈을 재학습하지 않고도, 미세조정을 통해 학습된 표현을 다운스트림 작업에 적용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 결합 과정을 복합체 구조 예측으로 모델링하는 자기지도 학습이 단백질-리간드 상호작용의 표현 품질을 향상시키는가?
• RQ2 세분화된 원자 상호작용에 초점을 맞춘 사전 훈련 목표(ADP 및 MLR)가 개별 분자의 특징에 집중하는 목표보다 더 나은 다운스트림 성능을 내는가?
• RQ3 BindNet을 통해 학습된 상호작용 인식 표현은 사전 훈련 기간에 보이지 않은 분포 외 복합체 구조에 일반화되는가?
• RQ4 친화도 예측, 가상 스크리닝, 도킹 작업에서 BindNet은 지도 학습 및 기존 사전 훈련 방법보다 어떻게 비교되는가?
• RQ5 ADP와 MLR 사전 훈련 목표가 상호보완적으로 작용하여 강력하고 종합적인 결합 표현을 학습하는 데 얼마나 기여하는가?

주요 결과

• BindNet은 모든 내부 분포 및 외부 분포 설정에서 지도 학습 기반 모델(Atom3D-CNN, Atom3D-GNN)과 기존 사전 훈련 방법(Uni-Mol)을 모두 능가하는 성능을 보였다.
• 분포 외 설정(RR: RDKit에 의해 생성된 구조)에서 BindNet은 낮은 RMSE(1.601)와 높은 AUPRC(0.78)를 유지하였으며, Atom3D-GNN(RMSE: 12.475, AUPRC: 0.42)와 Uni-Mol(RMSE: 2.15, AUPRC: 0.72)을 크게 능가하였다.
• 제거 실험 결과, ADP와 MLR 사전 훈련을 병행할 경우 가장 높은 성능을 기록하였으며, 각 목표가 상호보완적인 지식을 기여함을 확인: ADP는 공간적 상호작용 패턴을 포착하고, MLR는 화학적 및 형상 표현 학습을 강화한다.
• BindNet은 가상 스크리닝에서 최신 기술 수준의 성능을 달성하였으며, LBA에서 AUPRC 0.78, DUD-E에서 AUPRC 0.75를 기록하여 Uni-Mol 및 지도 학습 모델을 초월하였다.
• 도킹 작업에서 모델는 구조적 변형이 많은 테스트 데이터에서도 강건성을 보이며, 특히 CD 및 RR 설정에서 뛰어난 일반화 능력을 입증하였다.
• ADP와 MLR를 함께 사용하는 다중 작업 사전 훈련은 단일 목표 사전 훈련 대비 AUPRC에서 15-20% 향상시켰으며, 상호작용 인식 신호에 대한 동시 최적화의 효과를 입증하였다.