[논문 리뷰] Protein Sequence and Structure Co-Design with Equivariant Translation

Chence Shi, Chuanrui Wang외 3명|arXiv (Cornell University)|2022. 10. 17.

Machine Learning in Bioinformatics인용 수 13

한 줄 요약

이 논문은 공통 시퀀스-구조 공간 내에서 등변 이동을 사용하여 종단 간 단백질 시퀀스 및 구조를 공동 설계하는 새로운 방법인 ProtSeed를 소개한다. 삼각법 인식 인코더와 회전-이동 등변 디코더를 활용함으로써 ProtSeed는 한 번의 스텝으로 모든 잔기를 갱신하며, 샘플링 기반 방법보다 순서 수준으로 훨씬 빠르게 고해상도 단백질 설계를 수행하면서 여러 작업에서 최신 기준(SOTA)을 초월한다.

ABSTRACT

Proteins are macromolecules that perform essential functions in all living organisms. Designing novel proteins with specific structures and desired functions has been a long-standing challenge in the field of bioengineering. Existing approaches generate both protein sequence and structure using either autoregressive models or diffusion models, both of which suffer from high inference costs. In this paper, we propose a new approach capable of protein sequence and structure co-design, which iteratively translates both protein sequence and structure into the desired state from random initialization, based on context features given a priori. Our model consists of a trigonometry-aware encoder that reasons geometrical constraints and interactions from context features, and a roto-translation equivariant decoder that translates protein sequence and structure interdependently. Notably, all protein amino acids are updated in one shot in each translation step, which significantly accelerates the inference process. Experimental results across multiple tasks show that our model outperforms previous state-of-the-art baselines by a large margin, and is able to design proteins of high fidelity as regards both sequence and structure, with running time orders of magnitude less than sampling-based methods.

연구 동기 및 목표

• 기존 단백질 시퀀스-구조 공동 설계 방법에서 높은 추론 비용과 제한된 상호 조건화 문제를 해결하기 위해.
• 맥락 특징을 기반으로 하여 단백질 시퀀스와 구조를 목표 상태로 향해 반복적인 이동을 수행하는 종단 간, 반복적 설계를 가능하게 하기 위해.
• 설계 과정에서 회전과 이동에 대해 기하학적 일致성과 등변성을 유지하는 방법을 개발하기 위해.
• 자기회귀 또는 확산 기반 모델에 비해 훨씬 감소된 추론 시간으로 고해상도 단백질 생성을 달성하기 위해.
• 기존 구조보다 새로운 단백질 접힘과 복합체를 생성할 수 있는 능력을 입증하기 위해.

제안 방법

• ProtSeed는 맥락 특징에 의해 유도되는 공동 시퀀스-구조 공간 내에서 반복적인 이동 과정으로 단백질 공동 설계를 공식화한다.
• 삼각법 인식 인코더는 항원 구조나 2차 구조 애너테이션과 같은 맥락 특징에서 기하학적 제약 조건과 사전 지식을 추론한다.
• 회전-이동 등변 디코더는 관측 불변 표현과 기저 변경 연산을 사용하여 시퀀스와 구조를 동시에 한 번에 갱신하며, 전역 등변성을 유지한다.
• 모델은 국소 기준 기반의 구조 갱신을 사용하며, 이를 전역 좌표계로 변환함으로써 강체 변형에 대해 불변성을 확보한다.
• 이 프레임워크는 시퀀스와 구조 간의 상호 조건화를 가능하게 하여 정보 흐름을 극대화하고 설계 정밀도를 향상시킨다.
• 이 방법은 CATH 및 SAbDab 데이터셋에서 훈련되며, 난이도(Perplexity, PPL)와 아미노산 복구 비율(AAR)을 사용해 평가된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 한 번의 스텝으로 반복적인 이동을 수행하는 프레임워크가 자기회귀 또는 확산 기반 모델보다 낮은 추론 비용으로 고해상도 단백질 시퀀스 및 구조 공동 설계를 달성할 수 있는가?
• RQ2 단백질 설계 과정에서 모델이 회전과 이동에 대해 기하학적 일치성과 등변성을 유지할 수 있는가?
• RQ3 ProtSeed는 기존 데이터베이스에 존재하지 않는 새로운 단백질 구조, 예를 들어 맞춤형 리모델링 길이 또는 β-바렐, 수평막 복합체를 생성할 수 있는가?
• RQ4 항원 특이적 CDR 설계, 맥락 조건화 설계, 고정 배경 구조 설계와 같은 다양한 설계 작업에서 모델의 성능은 어떠한가?
• RQ5 시퀀스와 구조 간의 상호 조건화가 순차적 생성에 비해 설계 정밀도를 얼마나 향상시키는가?

주요 결과

• ProtSeed는 CATH 데이터셋에서 난이도와 아미노산 복구 비율 모두에서 최신 기준(SOTA) 방법을 능가하며, 모든 테스트 분할에서 경쟁력 있거나 뛰어난 성능을 보였다.
• 모델은 샘플링 기반 기반선(예: 확산 또는 자기회귀 모델)보다 순서 수준으로 훨씬 더 빠른 실행 시간으로 고해상도 단백질 설계를 달성했다.
• 사례 연구에서 ProtSeed는 연장된 리모델링, 맞춤형 크기의 β-바렐, 특정 수의 α-헬릭스를 가진 수평막 복합체를 포함한 새로운 단백질 구조를 성공적으로 설계했다.
• 생성된 시퀀스를 사용하여 AlphaFold2 예측을 수행한 결과, 설계된 단백질은 예측된 구조와 높은 일치도를 보였으며, 이는 구조적 타당성을 확인했다.
• FoldSeek와 BLAST를 사용한 데이터베이스 검색 결과, 합성 단백질은 시퀀스와 구조 모두에서 기존 단백질과 유사하지 않아, 진정으로 새로운 설계 능력을 입증했다.
• 이 방법은 항원 특이적 CDR 설계 및 고정 배경 구조 시퀀스 설계를 포함한 다양한 단백질 설계 작업에서 뛰어난 일반화 능력을 보였다.