[논문 리뷰] Punctuated evolution of influenza virus neuraminidase (A/H1N1) under migration and vaccination pressures

J. C. Phillips|arXiv (Cornell University)|2012. 08. 30.

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한 줄 요약

이 연구는 항원 이동과 항체 접종 압력 하에서 인플루엔자 A/H1N1 뉴라미니다제(Na)에서 분자적 진화의 절점적 변화를 탐지하기 위해 단백질 자기조직화 임계성 기반 수용성 분석을 적용한다. 분석 결과, 수용성 차이 척도로 정량화된 뉴라미니다제(Na)의 소규모 누적 아미노산 변화가 기능적 변화와 관련이 있으며, 대규모 접종이 단기적인 백신 효과 연구에서는 드러나지 않는 장기적인 바이러스 병원성 감소를 이끌어냈다는 것이 확인되었다.

ABSTRACT

Influenza virus contains two highly variable envelope glycoproteins, hemagglutinin (HA) and neuraminidase (NA). The structure and properties of HA, which is responsible for binding the virus to the cell that is being infected, change significantly when the virus is transmitted from avian or swine species to humans. Here we focus on much smaller human individual evolutionary amino acid mutational changes in NA, which cleaves sialic acid groups and is required for influenza virus replication. We show that very small amino acid changes can be monitored very accurately across many Uniprot and NCBI strains using hydropathicity scales to quantify the roughness of water film packages. Quantitative sequential analysis is most effective with the differential hydropathicity scale based on protein self-organized criticality (SOC). NA exhibits punctuated evolution at the molecular scale, millions of times smaller than the more familiar species scale, and thousands of times smaller than the genomic scale. Our analysis shows that large-scale vaccination programs have been responsible for a very large convergent reduction in influenza severity in the last century, a reduction which is hidden from short-term studies of vaccine effectiveness. Hydropathic analysis is capable of interpreting and even predicting trends of functional changes in mutation prolific viruses.

연구 동기 및 목표

• 이주와 접종 압력이 인플루엔자 A/H1N1 뉴라미니다제(Na)의 분자적 진화에 어떻게 영향을 미치는지 조사하기 위해
• 기존 유전체학 기법으로는 포착되지 않는, 매우 미세한 기능적 아미노산 변화를 Na에서 탐지하기 위해
• 대규모 접종이 단기적인 효과 연구에서는 드러나지 않는 장기적인 인플루엔자 병원성 감소 경향을 유도했는지 평가하기 위해
• 변형이 빈번한 바이러스의 기능적 변화를 추적하고 예측할 수 있는 정량적 방법을 개발하기 위해

제안 방법

• 단백질 자기조직화 임계성(based on protein self-organized criticality)에 기반한 차등 수용성 척도를 활용하여 Na 단백질 주변의 수막 패키지 거칠기 변화를 정량화한다.
• 다양한 A/H1N1 혈청형에서 Uniprot 및 NCBI 데이터베이스의 아미노산 서열을 분석한다.
• 유전체 또는 종 수준 이하의 분자 척도에서 절점적 진화 패턴을 탐지하기 위해 순차적 정량 분석을 적용한다.
• 시간과 지리적 범위를 기준으로 수용성 경향을 비교하여 선택적 압력 하에서의 기능적 진화를 추론한다.
• 수용성 프로파일의 통계적 분석을 통해 접종 및 숙주 적응과 관련된 수렴성 및 분화 패턴을 식별한다.
• 기존 바이러스 진화 패tern과 임상적 병원성 추세와의 비교를 통해 결과를 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 A/H1N1 인플루엔자 바이러스 뉴라미니다제(Na)의 소규모 아미노산 변화가 시간이 지남에 따라 그 기능적 특성에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ2 이주와 접종 압력이 Na의 분자 수준에서 수렴적 진화 경향을 얼마나 강하게 유도하는가?
• RQ3 수용성 분석이 기존 유전체 또는 단백질체 기법으로는 탐지되지 않는 Na의 절점적 진화를 감지할 수 있는가?
• RQ4 대규모 접종이 단기적인 백신 효과가 일관되지 않더라도 장기적으로 인플루엔자 병원성 감소와 관련이 있는가?
• RQ5 차등 수용성 척도는 인플루엔자처럼 빠르게 돌연변이가 일어나는 바이러스의 기능적 변화를 예측할 수 있는가?

주요 결과

• A/H1N1 뉴라미니다제의 절점적 진화는 종 수준의 진화보다 수백만 배 이상 작은 분자 척도에서 발생하며, 미세한 아미노산 변화에 의해 이끌린다.
• 단백질 자기조직화 임계성 기반의 차등 수용성 척도는 다양한 바이러스 혈청형에서 Na의 기능적 변화를 효과적으로 탐지한다.
• 지난 100년간 대규모 접종 프로그램이 인플루엔자 병원성 감소를 유도하는 중요한 수렴적 경향을 만들어냈으며, 이는 단기적인 백신 효과 연구에서는 드러나지 않았다.
• 수용성 분석은 변형이 빈번한 바이러스, 예를 들어 인플루엔자 바이러스의 기능적 경향을 이해하고 예측할 수 있다.
• 연구 결과, 수용성 프로파일의 미세한 변화가 시퀀스의 최소한의 유사성 변화에도 불구하고 바이러스의 생존력과 병원성 변화와 관련이 있음을 규명했다.
• 분석 결과, Na의 기능적 진화는 점진적이지 않고, 갑작스럽게 변화하는 수용성 특성 변화가 중요한 기능적 전환을 나타낸다는 것이 드러났다.