[논문 리뷰] Rapid, concurrent and adaptive extreme scale binding free energy calculation

Jumana Dakka, Kristof Farkas-Pall외 7명|arXiv (Cornell University)|2018. 01. 03.

Protein Structure and Dynamics참고 문헌 25인용 수 4

한 줄 요약

HTBAC는 약물 발굴에서 초대규모 결합 자유 에너지 계산의 속도를 높이고 정확도를 향상시키는 확장성 있고 적응형 소프트웨어 프레임워크이다. 시뮬레이션 진행 상황에 따라 동적으로 계산 자원을 할당함으로써, HTBAC는 동일 정확도 기준으로 자원 소비를 최대 50% 감소시키거나 고정된 자원으로 0.5 kcal/mol의 정확도 향상을 달성한다. 이는 초대규모 분자 동역학 시뮬레이션에서 TIES 프로토콜을 사용할 때 성립한다.

ABSTRACT

The efficacy of drug treatments depends on how tightly small molecules bind to their target proteins. The rapid and accurate quantification of the strength of these interactions (as measured by binding affinity) is a grand challenge of computational chemistry, surmounting which could revolutionize drug design and provide the platform for patient-specific medicine. Recent evidence suggests that molecular dynamics (MD) can achieve useful predictive accuracy (< 1 kcal/mol). For this predictive accuracy to impact clinical decision making, binding free energy computational campaigns must provide results rapidly and without loss of accuracy. This demands advances in algorithms, scalable software systems, and efficient utilization of supercomputing resources. We introduce a framework called HTBAC, designed to support accurate and scalable drug binding affinity calculations, while marshaling large simulation campaigns. We show that HTBAC supports the specification and execution of free-energy protocols at scale. This paper makes three main contributions: (1) shows the importance of adaptive execution for ensemble-based free energy protocols to improve binding affinity accuracy; (2) presents and characterizes HTBAC -- a software system that enables the scalable and adaptive execution of binding affinity protocols at scale; and (3) for a widely used free-energy protocol (TIES), shows improvements in the accuracy of simulations for a fixed amount of resource, or reduced resource consumption for a fixed accuracy as a consequence of adaptive execution.

연구 동기 및 목표

• 약물 설계를 위한 초대규모에서 단백질-리간드 결합 친화도를 신속하고 정확하게 계산하는 데 있어 거대한 도전 과제를 해결하기 위해.
• 특히 임상 의사결정 응용 분야에서의 예측 정확도를 향상시키기 위해 결합 자유 에너지 시뮬레이션의 정확도를 개선하기 위해.
• 초고성능 컴퓨팅 자원에서 대규모 자유 에너지 시뮬레이션 캠프에 대해 확장성 있고 효율적인 실행을 가능하게 하기 위해.
• 정확도를 희생시키지 않고 자원 사용을 최적화할 수 있도록 하는 적응형 실행을 지원하는 프레임워크를 개발하기 위해.
• 적응형 프로토콜이 계산 비용을 줄이면서도 시뮬레이션 정확도를 유지하거나 향상시키는 영향을 입증하기 위해.

제안 방법

• HTBAC는 결합 자유 에너지 계산을 위한 대규모 분자 동역학 시뮬레이션을 조율하고 관리하기 위해 설계된 소프트웨어 프레임워크이다.
• 이 프레임워크는 열역학적 통합과 강화된 샘플링(TIES) 방법을 포함한 앙상블 기반 자유 에너지 프로토콜의 사양 및 실행을 지원한다.
• 적응형 실행은 시뮬레이션 수렴 상태를 모니터링하고, 성능이 열악하거나 불확도가 높은 영역으로 계산 자원을 재할당함으로써 구현된다.
• 시스템은 런타임 피드백을 활용하여 불확도가 높거나 수렴 속도가 느린 시뮬레이션을 우선순위에 두어 전체 프로토콜의 효율성을 향상시킨다.
• HTBAC는 높은 확장성을 갖추고 있으며 초고성능 컴퓨팅 환경과 통합되어 초대규모 시뮬레이션을 처리할 수 있도록 설계되었다.
• 실행 중 동적 로드 밸런싱과 자원 재할당을 통해 단위 계산 비용 당 정확도를 극대화할 수 있다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 적응형 실행은 자원 소비를 늘리지 않고도 앙상블 기반 결합 자유 에너지 계산의 정확도를 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 결합 친화도 예측의 목표 정확도 <1 kcal/mol을 유지하면서 계산 자원을 얼마나 줄일 수 있는가?
• RQ3 TIES 프로토콜을 사용한 자유 에너지 시뮬레이션에서 동적 자원 할당이 수렴성과 신뢰성에 미치는 영향은 무엇인가?
• RQ4 HTBAC와 같은 확장성 있는 소프트웨어 프레임워크는 초대규모에서 실용적이고 고속의 결합 친화도 계산을 가능하게 하는가?
• RQ5 대규모 약물 발굴 캠프에서 적응형 실행은 시뮬레이션 정확도와 계산 비용 사이의 트레이드오프에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 적응형 실행은 불확도가 높은 시뮬레이션에 계산 자원을 집중시음으로써 결합 친화도 예측 정확도를 크게 향상시킨다.
• 고정된 자원 예산 기준으로 적응형 실행은 비적응형 프로토콜 대비 예측 정확도를 최대 0.5 kcal/mol 향상시킨다.
• 고정된 목표 정확도 <1 kcal/mol을 유지할 경우, 적응형 실행은 필요한 계산 자원을 최대 50% 감소시킨다.
• HTBAC는 분산된 초고성능 컴퓨팅 시스템을 통해 대규모 자유 에너지 프로토콜의 사양, 실행 및 모니터링을 성공적으로 지원한다.
• HTBAC를 통해 적응형으로 실행된 TIES 프로토콜은 더 높은 수렴률과 더 낮은 분산을 보이며 결합 자유 에너지 추정치를 제공한다.
• 이 프레임워크는 확장성 있고 효율적인 시뮬레이션 캠프를 가능하게 하여 초대규모 결합 자유 에너지 계산이 실용적인 약물 발굴 파이프라인에 적용 가능하게 한다.