[논문 리뷰] Rational Design of Antibiotic Treatment Plans

Portia Mira, Kristina Crona외 4명|arXiv (Cornell University)|2014. 06. 06.

Evolution and Genetic Dynamics참고 문헌 18인용 수 3

한 줄 요약

이 연구는 TEM-1 베타 락타라제에서 항생제 내성을 역전시키는 합리적인 항생제 치료 계획을 합리적으로 설계하기 위한 데이터 기반 수학적 프레임워크를 제시한다. 16개 유전자형과 15종의 항생제에 걸쳐 적합도 지도를 모델링함으로써, 야생형으로의 재역전 확률을 최대화하는 최적의 치료 순서를 규명한다. 이는 상관 확률 모델에서 최대 1.0의 확률을 기록했고, 순환 계획에서는 0.7의 확률을 기록한다.

ABSTRACT

The development of reliable methods for restoring susceptibility after antibiotic resistance arises has proven elusive. A greater understanding of the relationship between antibiotic administration and the evolution of resistance is key to overcoming this challenge. Here we present a data-driven mathematical approach for developing antibiotic treatment plans that can reverse the evolution of antibiotic resistance determinants. We have generated adaptive landscapes for 16 genotypes of the TEM beta-lactamase that vary from the wild type genotype TEM-1 through all combinations of four amino acid substitutions. We determined the growth rate of each genotype when treated with each of 15 beta-lactam antibiotics. By using growth rates as a measure of fitness, we computed the probability of each amino acid substitution in each beta-lactam treatment using two different models named the Correlated Probability Model (CPM) and the Equal Probability Model (EPM). We then performed an exhaustive search through the 15 treatments for substitution paths leading from each of the 16 genotypes back to the wild type TEM-1. We identified those treatment paths that returned the highest probabilities of selecting for reversions of amino acid substitutions and returning TEM to the wild type state. For the CPM model, the optimized probabilities ranged between 0.6 and 1.0. For the EPM model, the optimized probabilities ranged between 0.38 and 1.0. For cyclical CPM treatment plans in which the starting and ending genotype was the wild type, the probabilities were between 0.62 and 0.7. Overall this study shows that there is promise for reversing the evolution of resistance through antibiotic treatment plans.

연구 동기 및 목표

• 내성 발생 후 항생제 감수성 복원을 위한 신뢰할 수 있는 방법의 부족을 해결하기 위해.
• TEM-1 베타 락타라제에서 항생제 투여와 내성 발생 간의 진화적 역학을 이해하기 위해.
• 야생형으로의 재역전 확률을 최대화하는 치료 계획을 설계하기 위해.
• 다양한 확률 모델이 재역전 경로를 예측하는 데 얼마나 효과적인지 평가하기 위해.

제안 방법

• 네 가지 아미노산 치환의 모든 조합을 포함한 16개의 TEM-1 베타 락타라제 유전자형에 대해 적응도 지도를 구축하였다.
• 각 유전자형이 15종의 다른 베타 락타람 항생제 하에서의 생장 속도(적합도의 대체 지표)를 측정하였다.
• 상관 확률 모델(CPM)과 동일 확률 모델(EPM)이라는 두 가지 확률 모델을 적용하여 각 항생제 하에서의 치환 확률을 추정하였다.
• 모든 15종의 항생제 치료를 포괄하는 철저한 검색을 수행하여 저항성 유전자형에서 야생형으로의 최적의 재역전 경로를 규명하였다.
• 시작 및 종료 유전자형이 모두 야생형인 순환 치료 계획을 수행하여 재역전 확률을 최적화하였다.
• 적합도 기반 모델을 사용하여 각 치료 경로에서 재역전 돌연변이의 선택 확률을 계산하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 어떤 항생제 치료 순서가 저항성 TEM-1 유전자형에서 야생형으로의 재역전 확률을 최대화하는가?
• RQ2 다른 확률 모델(CPM 및 EPM)은 재역전 가능성이 예측되는 데 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ3 어떤 치료 순서가 다양한 저항성 유전자형에서 가장 높은 재역전 확률을 제공하는가?
• RQ4 순환 치료 계획은 야생형 유전자형으로의 복귀 가능성을 높일 수 있는가?
• RQ5 최적화된 치료 계획을 통해 달성 가능한 재역전 확률의 정량적 범위는 무엇인가?

주요 결과

• 상관 확률 모델(CPM)의 경우 최적화된 치료 경로에서 재역전 확률은 0.6에서 1.0의 범위를 기록하였다.
• 동일 확률 모델(EPM)의 경우 최적화된 경로에서 재역전 확률은 0.38에서 1.0의 범위를 기록하였다.
• 순환 CPM 치료 계획에서는 야생형으로 시작하고 끝나는 경우 재역전 확률이 0.62에서 0.7의 범위를 기록하였다.
• 연구는 합리적이고 순서 기반의 항생제 투약 계획을 통해 내성 역전이 가능하다는 것을 입증하였다.
• 최고의 재역전 확률은 적합도 지도와 확률 모델 기반의 체계적인 치료 순서 선택 시 달성되었다.
• 결과는 이러한 치료 계획이 항생제 내성과의 전투에서 임상적 적용 가능성이 매우 높다는 것을 시사한다.