[논문 리뷰] Re-Dock: Towards Flexible and Realistic Molecular Docking with Diffusion Bridge

Yufei Huang, Odin Zhang외 6명|arXiv (Cornell University)|2024. 02. 18.

Molecular Communication and Nanonetworks인용 수 6

한 줄 요약

Re-Dock은 기하학적 매니폴드에서 확산-브리지 프레임워크를 도입하여 명시적 상호작용 사전 정보를 갖춘 유연한 리간드와 포켓 사이드체인 포즈를 예측하고, apo 및 cross-dock 시나리오에서 현실적인 도킹을 개선한다.

ABSTRACT

Accurate prediction of protein-ligand binding structures, a task known as molecular docking is crucial for drug design but remains challenging. While deep learning has shown promise, existing methods often depend on holo-protein structures (docked, and not accessible in realistic tasks) or neglect pocket sidechain conformations, leading to limited practical utility and unrealistic conformation predictions. To fill these gaps, we introduce an under-explored task, named flexible docking to predict poses of ligand and pocket sidechains simultaneously and introduce Re-Dock, a novel diffusion bridge generative model extended to geometric manifolds. Specifically, we propose energy-to-geometry mapping inspired by the Newton-Euler equation to co-model the binding energy and conformations for reflecting the energy-constrained docking generative process. Comprehensive experiments on designed benchmark datasets including apo-dock and cross-dock demonstrate our model's superior effectiveness and efficiency over current methods.

연구 동기 및 목표

• 리간드와 포켓 사이드체인 포즈를 함께 모델링하는 유연한 도킹의 저개발 분야를 동기를 부여한다.
• 에너지-에서-지오메트리 프라이어를 가진 기하학적 매니폴드(회전, 병진, 비틀림)에서 확산-브리지 생성 모델을 개발한다.
• 지오메트리 기반 생성을 유도하기 위해 명시적인 단백질–리간드 상호작용 프라이어를 포함한다.
• 현실성 및 효율성을 평가하기 위해 apo-dock 및 cross-dock 데이터셋에서 접근법을 벤치마킹한다.

제안 방법

• 도킹을 위해 확산 브리지 개념을 비유클리드 기하학적 매니폴드(병진, 회전, 비틀림)로 확장한다.
• 뉴턴-오일러 강체 역학에서 영감을 받은 에너지-지오메트리 매핑을 통한 상호작용 프라이어를 갖는 기하학적 프라이어 브리지를 도입한다.
• 생성 중 사이드체인의 순차적 비틀림 동역학을 존중하기 위해 포켓 사이드체인을 자기회귀적으로 모델링한다.
• 에너지-투-지오메트리 커플링을 통해 3D 상호작용 에너지 프라이어를 확산 프로세스에 내재화한다.
• 학습된 드리프트를 s_t^θ = β f̂_t + f̂_t^θ로 매개하여 결합 에너지와 포즈의 동시 모델링을 가능하게 한다.

(a) Flexible docking and priori leakage

실험 결과

연구 질문

• RQ1 현실적인(apo 및 cross-dock) 환경에서 리간드와 포켓 사이드체인의 유연한 도킹 포즈를 정확하게 예측할 수 있는가?
• RQ2 기준 방법과 비교하여 Re-Dock가 현실적인 사이드체인 구조를 얼마나 잘 생성하는가?
• RQ3 holo-포켓 누출 없이 cross-dock 및 apo 도킹과 같은 도전적인 도킹 작업에 대해 Re-Dock가 어떻게 일반화되는가?
• RQ4 사이드체인 자기회귀, 에너지 프라이어, 샘플링 스텝과 같은 주요 설계 선택이 도킹 품질과 효율성에 미치는 영향은 무엇인가?

주요 결과

• Re-Dock는 포켓 인지 예측을 사용한 기준 방법에 비해 유연한 재도킹 및 apo-도킹 벤치마크에서 우수한 성능을 보였다.
• 모델은 사이드체인 포즈 생성을 정확하게 달성하여 사이드체인에 대해 옹스트롬 규모의 RMSD 유사 지표에서 기준 방법을 능가한다.
• 에너지-투-지오메트리 프라이어와 기하학적 확산-브리지 메커니즘은 상호작용 인지적, 유도적 적합 도킹을 가능하게 하며 현실감을 향상시킨다.
• 잭착 연구는 물리적 타당성을 유지하고 충돌을 줄이기 위해 사이드체인 생성을 포함한 프라이어 에너지 용어의 중요성을 보여준다.
• 이 접근법은 cross-dock 작업으로 확장되어 약물 발견 파이프라인에서의 실용적 적용 가능성을 시사한다.

Figure 2: The illustration of Re-Dock Framework. We aim to simulate the induced fitting process with geometric prior bridges. Our key designs are threefold: \raisebox{-.9pt} {1}⃝ The pocket sidechains displace the most flexibility for inducing interactions. Thus, we generate the sidechain conformati