[논문 리뷰] Reaction profiles for quantum chemistry-computed [3 + 2] cycloaddition reactions

Thijs Stuyver, Kjell Jorner외 1명|arXiv (Cornell University)|2022. 12. 12.

Click Chemistry and Applications인용 수 5

한 줄 요약

이 연구는 생리학적 조건 하에서 합성 및 생물학적으로 관련성이 있는 다이폴포일을 포함한 [3+2] 사이클로아드디션 반응에 대해 5,200개 이상의 반응 프로파일을 계산하기 위해 DFT를 B3LYP-D3(BJ)/def2-TZVP//B3LYP-D3(BJ)/def2-SVP 수준에서 고속으로 활용하는 계산 워크플로우를 제시한다. 데이터셋은 활성화 자유 에너지와 반응 자유 에너지를 제공하여 새로운 바이오-오르토곤럴 클릭 반응의 걸러내기와 반응성 예측을 위한 기계학습 모델 개발을 지원한다.

ABSTRACT

Bio-orthogonal click chemistry based on [3 + 2] dipolar cycloadditions has had a profound impact on the field of biochemistry and significant effort has been devoted to identify promising new candidate reactions for this purpose. To gauge whether a prospective reaction could be a suitable bio-orthogonal click reaction, information about both on- and off-target activation and reaction energies is highly valuable. Here, we use an automated workflow, based on the autodE program, to compute over 5000 reaction profiles for [3 + 2] cycloadditions involving both synthetic dipolarophiles and a set of biologically-inspired structural motifs. Based on a succinct benchmarking study, the B3LYP-D3(BJ)/def2-TZVP//B3LYP-D3(BJ)/def2-SVP level of theory was selected for the DFT calculations, and standard conditions and an (aqueous) SMD model were imposed to mimic physiological conditions. We believe that this data, as well as the presented workflow for high-throughput reaction profile computation, will be useful to screen for new bio-orthogonal reactions, as well as for the development of novel machine learning models for the prediction of chemical reactivity more broadly.

연구 동기 및 목표

• 생리적 조건에서 생체 내 적용에 적합한 동역학 및 열역학적 특성을 갖춘 새로운 바이오-오르토곤럴 [3+2] 사이클로아드디션 반응을 규명하기 위해.
• 전이 상태와 자유 에너지를 포함한 전체 반응 프로파일을 고속으로 계산하기 위한 확장 가능하고 자동화된 워크플로우를 개발하기 위해.
• 사이클로아드디션 반응에서 활성화 에너지와 반응 에너지를 정확하게 예측하기 위해 DFT 이론 수준(B3LYP-D3(BJ)/def2-TZVP//B3LYP-D3(BJ)/def2-SVP)의 벤치마킹 및 검증을 수행하기 위해.
• 12개의 생물학적으로 영감을 얻은 다이폴포일을 포함하여 합성(타겟) 및 비타겟(생물분자의 유사성) 반응성 모두를 평가하기 위해.
• 반응성 모델링 및 기계학습 훈련을 위해 사용할 수 있는 공개 가능한 고품질 데이터셋(3차원 최적화 기하구조, 활성화 에너지, 반응 자유 에너지 포함)을 생성하기 위해.

제안 방법

• 자동화된 워크플로우는 autodE 파이썬 패키지를 기반으로 하여 SMILES 문자열에서 반응 프로파일을 생성하고 계산하였으며, Gaussian16을 통한 DFT 계산과 통합되었다.
• 합성 가능한 1,3-다이폴과 다이폴포일의 조합 라이브러리가 구축되었으며, 알릴, 프로파릴-알렌일 및 고리형 스케일드를 포함한 다양한 치환기를 가진다.
• 실험 및 기준 데이터에 대한 벤치마킹을 통해 B3LYP-D3(BJ)/def2-TZVP//B3LYP-D3(BJ)/def2-SVP 이론 수준이 정확성과 계산 비용의 균형을 고려해 선택되었다.
• 생리학적 조건을 반영하기 위해 물을 용매로 사용한 SMD 연속체 모델을 활용해 용매 효과를 모델링하였다.
• 반응성 기하구조를 보장하기 위해 구형체 선택 기능을 도입하여 활성화 에너지 예측 정확도를 향상시켰다.
• 초기 SMILES 쌍 5,974개 중 5,271개의 성공적인 반응에 대해 반응 프로파일이 계산되었으며, 이 중 2,500개 이상는 생물분자 조각을 포함한 비타겟 반응이었다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 어느 DFT 이론 수준이 [3+2] 사이클로아드디션 반응에서 활성화 및 반응 자유 에너지를 예측하는 데 정확성과 계산 비용의 최적 균형을 이룰 수 있는가?
• RQ2 생리학적 조건 하에서 다양한 화학적 공간에 걸친 다이폴-다이폴포일 쌍의 활성화 및 반응 자유 에너지 분포는 어떻게 되는가?
• RQ3 구아니디늄, 이마다졸 등 생물학적으로 관련성이 있는 모티프와의 비타겟 반응은 후보 클릭 반응의 바이오-오르토고날리티를 어느 정도 손상시키는가?
• RQ4 계산된 활성화 에너지와 반응 에너지 간 상관관계는 얼마나 강한가? 이는 이 시스템에서 벨-에반스-폴라니 원리와 일치하는가?
• RQ5 반응성 구형체 선택을 포함시킬 경우, 계산된 반응 장벽의 정확도는 상당히 향상되는가?

주요 결과

• B3LYP-D3(BJ)/def2-TZVP//B3LYP-D3(BJ)/def2-SVP 이론 수준이 최적임이 규명되었으며, 기준 및 실험 데이터와 강한 상관관계를 보였고, 모든 계산에 사용되었다.
• 활성화 자유 에너지(G‡)가 10~60 kcal/mol, 반응 자유 에너지(Gr)가 -40~+40 kcal/mol로 다양하게 분포된 5,271개의 계산된 반응 프로파일이 포함된 데이터셋은 뚜렷한 화학적 다양성을 보였다.
• 활성화 자유 에너지와 반응 자유 에너지 간 강한 상관관계(R² = 0.71)가 관찰되어 벨-에반스-폴라니 원리와 일치하였다.
• 구아니디늄 및 이마다졸과 같은 생물분자 조각과의 비타겟 반응성이 정량화되었으며, 바이오-오르토고날리티를 제한할 수 있는 잠재적 부반응이 확인되었다.
• 반응 프로파일 계산 중 반응성 구형체 선택을 통해 활성화 에너지 예측 오류가 감소하였으며, 특히 공간적 차폐가 심한 다이폴에 대해 유의미한 정확도 향상이 있었다.
• 데이터셋은 반응성의 광범위한 분포를 보였으며, G‡의 표준편차는 9.8 kcal/mol, Gr의 표준편차는 21.6 kcal/mol로 화학적 공간의 넓은 커버리지가 가능함을 시사했다.