[논문 리뷰] Reading tea leaves? Polygenic scores and differences in traits among groups

Graham Coop|arXiv (Cornell University)|2019. 09. 02.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 41인용 수 14

한 줄 요약

이 논문은 인간 집단 간 특성 차이에 대한 유전적 기여를 추론하기 위해 다유전자 점수(PGS)를 사용하는 데 있어, 집단 간 유전적 분포, 유전자-환경 상호작용, SNP 간 비인과적 상관관계 등으로 인해 이러한 추론이 복잡해진다고 비판적으로 다루고 있다. 이는 집단 간 PGS의 차이가 표현형 차이의 유전적 원인을 의미한다고 가정하는 것을 경계하며, 환경적 및 문화적 요인이 유전적 영향을 상쇄하거나 가림으로써 유전적 결정론을 오해하게 할 수 있음을 강조한다.

ABSTRACT

In the past decade, Genome-Wide Association Studies (GWAS) have delivered an increasingly broad view of the genetic basis of human phenotypic variation. One of the major developments from GWAS is polygenic scores, a genetic predictor of an individual's genetic predisposition towards a trait constructed from GWAS. The success of GWAS and polygenic scores seems to suggest that we will soon be able to settle debates about whether phenotypic differences among groups are driven in part by genetics. However, answering these questions is more complicated than it seems at first glance and touches on many old issues about the interpretation of human genetic variation. In this perspective piece, I outline the ways in which issues of causality, stratification, gene-by-environment interactions, and divergence among groups all complicate the interpretation of among-population polygenic score differences.

연구 동기 및 목표

• 인구 간 다유전자 점수(PGS)의 차이가 표현형 차이의 유전적 원인을 의미한다는 가정을 도전한다.
• 집단 간 유전적 분포, 유전자-환경 상호작용, SNP 상관관계 구조가 다유전자 점수(PGS)의 인구 간 해석을 복잡하게 만드는 방식을 부각한다.
• 다유전자 점수(PGS)의 차이를 인간 특성 변이에 대한 유전적 결정론의 증거로 오해하지 말 것에 경고한다.
• 정확한 PGS가 있더라도 환경적 및 문화적 요인이 유전적 영향을 상쇄하거나 가리게 할 수 있음을 강조한다.
• 다양한 인구 집단 간 PGS를 해석할 때 더 높은 방법론적 및 개념적 엄밀함을 촉구한다.

제안 방법

• 영국에서의 차 소비에 대한 가짜 GWAS를 통해 SNP 연관성에서 다유전자 점수를 어떻게 계산할 수 있는지 설명한다.
• 유전적 드리프트 개념을 적용하여, 시간이 지남에 따라 등위 빈도가 변화함으로써 자연스럽게 인구 간 PGS가 분리될 수 있음을 설명한다.
• 환경적 및 문화적 요인이 유전과 상호작용할 경우, 집단 간 특성 차이에 대한 인과관계 추론에 있어 PGS의 한계를 분석한다.
• 유전자-환경(G×E) 상호작용이 PGS에서 예상되는 표현형 결과를 왜곡하거나 뒤바꿔놓을 수 있는 방식을 분석한다.
• GWAS 샘플의 분포가 인과관계가 없는 PGS 연관성을 초래할 수 있으며, 이는 진정한 생물학적 인과관계를 반영하지 못함을 설명한다.
• 기존의 GWAS 및 PGS 방법론을 바탕으로 복잡한 특성에 대해 인구 간 비교 시 그 신뢰성을 평가한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 인구 간 다유전자 점수(PGS)의 차이가 표현형 차이에 대한 유전적 기여를 신뢰성 있게 나타낼 수 있는가?
• RQ2 환경적 및 문화적 요인이 PGS의 차이가 있음에도 불구하고 특성에 대한 유전적 영향을 얼마나 상쇄하거나 가리게 할 수 있는가?
• RQ3 유전자-환경 상호작용이 인구 간 연구에서 PGS의 해석을 어떻게 복잡하게 만드는가?
• RQ4 한 집단 내에서 높은 유전성 비율이 집단 간 차이의 유전적 원인을 의미한다는 가정이 왜 문제인지?
• RQ5 다유전자 점수(PGS) 결과를 인간 변이에 대한 유전적 결정론을 지지하는 증거로 오해할 경우의 위험은 무엇인가?

주요 결과

• 인구 간 다유전자 점수(PGS)의 차이가 반드시 표현형 차이의 유전적 원인을 의미하는 것은 아니며, 환경적 및 문화적 요인이 유전적 소양을 상쇄하거나 가리게 할 수 있다.
• 유전적 드리프트만으로도 인구 간 등위 빈도의 차이가 발생하여, 선택이 없더라도 PGS가 자연스럽게 분리될 수 있다.
• 키와 같은 잘 연구된 특성의 경우에도, 초기 PGS 기반의 인구 간 차이에 대한 결론은 실제로는 진정한 유전적 영향이 아니라 집단 간 유전적 분포에 의해 유도된 것으로 밝혀졌다.
• G×E 상호작용 및 SNP 상관관계와 같은 혼동 요인으로 인해 다유전자 점수(PGS)는 집단 간 차이에 대한 상대적 유전 기여도를 강력한 지표로 삼을 수 없다.
• PGS의 차이가 표현형 차이의 유전적 원인을 반영한다는 가정은 종종 잘못된 것으로, 특히 환경적 및 문화적 영향이 고려되지 않았을 경우 더욱 그렇다.
• 인과 메커니즘을 이해하지 못한 채 PGS 기반의 인구 간 차이에 대한 추론은 특히 민감하거나 복잡한 특성에 대해 오해의 소지가 있는 주장으로 이어질 수 있다.