[논문 리뷰] RECOVER: sequential model optimization platform for combination drug repurposing identifies novel synergistic compounds in vitro

Paul A. Bertin, Jarrid Rector-Brooks외 18명|arXiv (Cornell University)|2022. 02. 07.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 5

한 줄 요약

RECOVER는 심층학습을 활용해 재도용을 위한 상호작용적 약물 조합의 우선순위를 정하는 순차적 모델 최적화 플랫폼이며, 배양 실험의 총 탐색 공간을 약 5%로 줄인다. 세 번의 ML 지도 실험 후, 높은 상호작용성을 보이는 쌍을 식별하며, 임상 시험에서 나중에 재확인되는 조합을 재발견하고, 구조 기반 약물 임bedding이 생물학적 작용 메커니즘을 반영함을 보여준다.

ABSTRACT

For large libraries of small molecules, exhaustive combinatorial chemical screens become infeasible to perform when considering a range of disease models, assay conditions, and dose ranges. Deep learning models have achieved state of the art results in silico for the prediction of synergy scores. However, databases of drug combinations are biased towards synergistic agents and these results do not necessarily generalise out of distribution. We employ a sequential model optimization search utilising a deep learning model to quickly discover synergistic drug combinations active against a cancer cell line, requiring substantially less screening than an exhaustive evaluation. Our small scale wet lab experiments only account for evaluation of ~5% of the total search space. After only 3 rounds of ML-guided in vitro experimentation (including a calibration round), we find that the set of drug pairs queried is enriched for highly synergistic combinations; two additional rounds of ML-guided experiments were performed to ensure reproducibility of trends. Remarkably, we rediscover drug combinations later confirmed to be under study within clinical trials. Moreover, we find that drug embeddings generated using only structural information begin to reflect mechanisms of action. Prior in silico benchmarking suggests we can enrich search queries by a factor of ~5-10x for highly synergistic drug combinations by using sequential rounds of evaluation when compared to random selection, or by a factor of >3x when using a pretrained model selecting all drug combinations at a single time point.

연구 동기 및 목표

• 암 치료 약물 재도용에서 대규모 약물 조합 라이브러리의 완전한 스크리닝이 불가능한 문제를 해결하기 위해.
• 기존 약물 상호작용 데이터베이스의 데이터 편향이 머신러닝 모델의 일반화 능력을 제한하는 문제를 해결하기 위해.
• 순차적 모델 최적화(Sequential Model Optimization, SMO)와 활성 학습을 활용해 높은 잠재력을 지닌 약물 쌍을 우선순위로 정해 실험 부담을 줄이기 위해.
• 구조적 기반 약물 임베딩이 생물학적 작용 메커니즘을 반영할 수 있는지 평가하기 위해.
• 기존 데이터셋에서의 전이학습 잠재력을 입증하기 위해.

제안 방법

• 심층학습 모델이 약물 구조 지문과 세포선 특징을 사용해 상호작용 점수를 예측하며, 공개된 약물 조합 데이터셋을 기반으로 훈련된다.
• 순차적 모델 최적화(Sequential Model Optimization, SMO)는 탐색과 이용의 균형을 이루는 확보 함수를 사용해 배양 실험 대상 약물 쌍을 선정한다.
• 각 실험 라운드 후 모델을 반복적으로 재훈련하여 예측 정확도를 향상시키고, 고상호작용 영역에 집중한다.
• 딥 앙상블 기반의 불확실성 추정은 탐색을 안내하며, 다양한 정보를 가진 질의를 선택함으로써 보장한다.
• 전이학습은 O’Neil 데이터셋에서 모델을 사전훈련한 후 NCI-ALMANAC 데이터셋에서 미세조정함으로써 새로운 설정에서의 성능 향상을 위해 적용된다.
• 약물 임베딩은 분자 구조에서 학습되며, 알려진 작용 메커니즘과의 상관관계를 분석한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 순차적 모델 최적화 파이프라인은 상호작용적 약물 조합을 식별하기 위해 필요한 배양 실험 수를 크게 줄일 수 있는가?
• RQ2 편향된 약물 조합 데이터베이스에서 훈련된 심층학습 모델이 새로운 실험 설정으로 일반화될 수 있는 정도는 어느 정도인가?
• RQ3 구조 기반 약물 임베딩이 생물학적으로 관련 있는 작용 메커니즘을 포착할 수 있는가?
• RQ4 이전 데이터셋에서의 사전훈련이 새로운 약물 조합 스크리닝 작업에서 성능 향상에 기여하는가?
• RQ5 불확실성 인식 확보 함수는 약물 상호작용 발견을 위한 활성 학습에서 비탐색 전략보다 우수한 성능을 보일 수 있는가?

주요 결과

• 전체 약물 조합 공간의 약 5%만 실험적으로 평가되었지만, 단 세 번의 ML 지도 실험 후 높은 상호작용성을 보이는 쌍을 위한 질의가 풍부해졌다.
• 플랫폼는 무작위 선택 대비 상호작용성 높은 조합 식별에서 5–10배 향상되었으며, 단일 타임포인트 모델 선택 대비 3배 이상의 향상도 달성했다.
• 추가로 두 번의 실험 라운드를 통해 관찰된 상호작용 경향의 재현성이 확인되었다.
• 이 방법은 나중에 임상 연구 중인 것으로 확인된 약물 조합을 성공적으로 재발견했다.
• 분자 구조에서 유일하게 학습된 약물 임베딩이 알려진 작용 메커니즘을 반영하기 시작하며 잠재적인 생물학적 관련성을 보였다.
• O’Neil 데이터셋에서의 사전훈련이 NCI-ALMANAC 데이터셋에서의 성능 향상에 기여하여, 분포의 변화가 있음에도 불구하고 전이학습 잠재력이 입증되었다.