[논문 리뷰] Reduction of Alzheimer's disease beta-amyloid pathology in the absence of gut microbiota

Taoufiq Harach, Nittaya Marungruang외 9명|arXiv (Cornell University)|2015. 09. 08.

Gut microbiota and health인용 수 14

한 줄 요약

이 연구는 장내 미생물가 intact한 일반적으로 길러진 알츠하이머병(AD) 마우스와 비교해 무균 상태의 알츠하이머병(AD) 모델 마우스에서 β-아밀로이드(Aβ) 플라크 병리가 극적으로 감소함을 보여준다. 무균 및 길로바이오틱스 기법을 사용하여 연구진은 AD 모델 마우스에서 유래한 미생물군집의 식립이 건강한 유전자형 마우스에서 유래한 미생물군집의 식립과는 달리 Aβ 병리를 복원함을 발견했으며, 이는 장내 미생물군집이 AD 관련 신경퇴행성 병리의 촉진에 인과적 역할을 한다는 것을 시사한다.

ABSTRACT

Alzheimer's disease is the most common form of dementia in the western world, however there is no cure available for this devastating neurodegenerative disorder. Despite clinical and experimental evidence implicating the intestinal microbiota in a number of brain disorders, its impact on Alzheimer's disease is not known. We generated a germ-free mouse model of Alzheimer's disease and discovered a drastic reduction of cerebral Ab amyloid pathology when compared to control Alzheimer's disease animals with intestinal microbiota. Sequencing bacterial 16S rRNA from fecal samples revealed a remarkable shift in the gut microbiota of conventionally-raised Alzheimer's disease mice as compared to healthy, wild-type mice. Colonization of germ-free Alzheimer mice with harvested microbiota from conventionally-raised Alzheimer mice dramatically increased cerebral Ab pathology. In contrast, colonization with microbiota from control wild-type mice was ineffective in increasing cerebral Ab levels. Our results indicate a microbial involvement in the development of Alzheimer's disease pathology, and suggest that microbiota may contribute to the development of neurodegenerative diseases.

연구 동기 및 목표

• 장내 미생물군집이 알츠하이머병(AD) 병리 발생에 미치는 역할을 조사하기 위해.
• 장내 미생물군집의 부재가 AD 마우스 모델에서 Aβ 아밀로이드 침착 진행에 영향을 미치는지 확인하기 위해.
• 무균 AD 마우스에 AD 모델 마우스 또는 웰드타입 마우스에서 유래한 미생물군집 이식이 Aβ 병리에 미치는 영향을 평가하기 위해.
• AD 발병 기전에서 신경염증 및 신경퇴행성 과정에 기여하는 미생물의 기여를 규명하기 위해.

제안 방법

• 특정 병원균 제거 조건에서 양육하여 무균 알츠하이머병 전전자 마우스를 제작하기 위해.
• 장내 미생물군집이 그대로 유지된 일반적으로 길러진 AD 마우스와 비교하여 무균 AD 마우스의 뇌 Aβ 플라크 부담을 평가하기 위해.
• AD 마우스 및 웰드타입 마우스에서 장내 미생물군집 조성의 프로파일링을 위해 대변 샘플의 16S rRNA 시퀀싱을 수행하기 위해.
• AD 모델 마우스 또는 웰드타입 마우스에서 유래한 미생물군집을 수확하여 무균 AD 마우스에 길로바이오틱스 식립을 수행하기 위해.
• 식립 후 뇌에서 Aβ 플라크 부담의 조직학적 및 면역조직화학적 정량 분석을 수행하기 위해.
• 실험군 간 Aβ 병리 수준의 통계적 비교를 통해 미생물군집의 영향을 평가하기 위해.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 장내 미생물군집이 부재한 상태에서는 알츠하이머병 마우스 모델에서 β-아밀로이드 플라크 침착이 감소하는가?
• RQ2 알츠하이머병 마우스와 건강한 웰드타입 마우스 간 장내 미생물군집 조성이 어떻게 다른가?
• RQ3 AD 모델 마우스에서 유래한 미생물군집을 무균 AD 마우스에 식립하면 Aβ 병리가 복원되는가?
• RQ4 건강한 웰드타입 마우스에서 유래한 미생물군집은 무균 AD 마우스에서 Aβ 병리를 유도할 수 있는가?
• RQ5 장내 미생물군집과 알츠하이머병 병리 진행 간의 인과적 관계는 무엇인가?

주요 결과

• 무균 알츠하이머병 마우스는 장내 미생물군집이 그대로 유지된 일반적으로 길러진 AD 마우스에 비해 뇌 내 β-아밀로이드 플라크 부담이 유의미하게 감소하였다.
• 16S rRNA 시퀀싱 결과, 일반적으로 길러진 AD 마우스의 장내 미생물군집 조성이 건강한 웰드타입 마우스와는 다름을 확인하였다.
• 일반적으로 길러진 AD 마우스에서 유래한 미생물군집을 무균 AD 마우스에 식립한 결과, Aβ 플라크 병리가 극적으로 증가하였다.
• 반대로, 건강한 웰드타입 마우스에서 유래한 미생물군집을 식립한 결과, 무균 AD 마우스에서 Aβ 병리가 증가하지 않았다.
• AD 모델 마우스에서 유래한 장내 미생물군집의 존재는 무균 조건에서 Aβ 병리를 복원하는 데 필수적이고 충분한 조건이었다.
• 이러한 결과들은 특정한 장내 미생물군집이 알츠하이머병 관련 아밀로이드 병리의 촉진에 인과적 병리적 역할을 한다고 시사한다.