[논문 리뷰] Relation-weighted Link Prediction for Disease Gene Identification

Srivamshi Pittala, William C. Koehler외 5명|arXiv (Cornell University)|2020. 11. 10.

Bioinformatics and Genomic Networks참고 문헌 20인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 생물의학 지식 그래프 내 다양한 관계 유형에 대해 학습 가능한 가중치를 부여함으로써 질병 유전자 식별을 향상시키는 관계 가중 링크 예측이라는 새로운 그래프 표현 학습 방법을 제안한다. 이 방법은 유전자-질병 관계를 우선시하도록 가중치를 최적화하여, 가장 가까운 SOTA 경쟁자 대비 24.1%의 상대적 향상도를 달성하고, 임상 시험 중인 파킨슨병 치료 타겟 예측에서 오픈 타겟스를 능가하는 정밀도를 확보한다.

ABSTRACT

Identification of disease genes, which are a set of genes associated with a disease, plays an important role in understanding and curing diseases. In this paper, we present a biomedical knowledge graph designed specifically for this problem, propose a novel machine learning method that identifies disease genes on such graphs by leveraging recent advances in network biology and graph representation learning, study the effects of various relation types on prediction performance, and empirically demonstrate that our algorithms outperform its closest state-of-the-art competitor in disease gene identification by 24.1%. We also show that we achieve higher precision than Open Targets, the leading initiative for target identification, with respect to predicting drug targets in clinical trials for Parkinson's disease.

연구 동기 및 목표

• 파킨슨병과 같은 복잡한 질병을 이해하고 치료하기 위해 핵심적인 역할을 하는 질병 관련 유전자를 식별하는 데 도전하는 것.
• 관계 유형 빈도의 불균형을 고려하여 이질적인 생물의학 지식 그래프 내 링크 예측을 향상시키는 것.
• 기존 모델에서 다소 부족한 관계 유형이지만 핵심적인 역할을 하는 유전자-질병 관계에 대한 예측 성능을 향상시키는 방법을 개발하는 것.
• 단백질-단백질 상호작용, 질병 온톨로지 매핑, 유전자-화합물 연관성과 같은 다양한 관계 유형이 예측 정확도에 미치는 영향을 경험적으로 평가하는 것.
• 최신 기술 기반의 접근법들과 오픈 타겟스(임상 시험 관련성에 있어 선도적인 타겟 식별 이니셔티브)를 비교하여 평가함으로써, 특히 임상 시험 관련성에 초점을 맞춘다.

제안 방법

• 유전자-질병 연관성(DoidGeNET), 단백질-단백질 상호작용(STRING), 유니프로트에서의 질병-유전자 연관성(DG_UC), 질병 온톨로지(DO), 약물-타겟 관계(RT)를 포함한 다양한 데이터 소스를 통합하여 생물의학 지식 그래프를 구축한다.
• 엔티티와 관계를 복소수 벡터 공간에 임bedding하는 그래프 표현 학습 모델인 RotatE를 적용하여, 간선을 헤드 및 테일 엔티티 간의 회전으로 모델링한다.
• RotatE의 손실 함수를 수정하여 각 관계 유형의 기여도를 학습 가능한 가중치 $ w_r $ 로 스케일링함으로써 관계 가중 링크 예측을 도입하며, 유전자-질병 링크 예측 성능을 최적화한다.
• 음성 샘플링과 마진 기반 손실을 사용하여 모델을 훈련시키며, 수정된 손실 함수 $ L' = -\log\sigma(\gamma - w_r \cdot d_r(\mathbf{h}, \mathbf{t})) - \sum_{i=1}^{n} p(h_i', r, t_i') \log\sigma(d_r(\mathbf{h}_i', \mathbf{t}_i') - \gamma) $ 를 통해 빈도가 낮지만 생물학적으로 중요한 관계 유형을 우선시한다.
• 성능 기여도를 평가하기 위해 점진적으로 관계 유형을 추가하는 다층 그래프에서 모델을 훈련하고 평가한다.
• 표준 평가 지표인 hit@k, 평균 순위, 평균 백분위수를 사용하여 초모델 조정 및 검증을 수행하여 강력한 평가를 보장한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 생물의학 지식 그래프 내 다양한 관계 유형이 질병 유전자 예측 성능에 어떤 기여를 하는가?
• RQ2 특정 관계 유형에 대한 가중치를 학습시켜, 빈도가 낮지만 생물학적으로 중요한 관계 유형인 유전자-질병 관계의 링크 예측 성능을 향상시킬 수 있는가?
• RQ3 관계 가중 링크 예측이 질병 유전자 식별에서 기존 최신 기술 기반 접근법을 능가하는가?
• RQ4 파킨슨병의 임상 시험 관련 약물 타겟을 예측할 때, 제안된 방법이 오픈 타겟스와 비교해 어떻게 성능을 냈는가?
• RQ5 지식 그래프에 추가적인 관계 레이어를 점진적으로 통합함으로써 예측 성능에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• STRING, DG_UC, DO, RT 등의 관계 레이어를 추가함에 따라 성능이 점진적으로 향상되었으며, 전체 그래프에서는 hit@30가 0.375, 평균 순위가 1186.81, 평균 백분위수가 93.32를 기록했다.
• 관계 가중 RotatE는 원본 RotatE보다 우수한 성능을 보였으며, hit@30는 0.368에서 0.375로 향상되고 평균 순위는 12.7% 감소하여 관계별 가중치 부여의 효과를 입증했다.
• DIAMOnD(가장 가까운 SOTA 경쟁자)에 비해 제안된 방법은 hit@100에서 24.1%의 상대적 향상을 달성했으며, hit@100는 0.535로 DIAMOnD의 0.431보다 높았다.
• 임상 시험 중인 파킨슨병 치료 타겟 예측에서 오픈 타겟스와 직접 비교한 결과, 상위 50개 예측에서 더 높은 정밀도를 확보했고, 누적 히트 수와 정밀도-재현율 균형 면에서도 뛰어난 성능을 보였다.
• 완전한 그래프를 질병-유전자 전용 최소 그래프와 비교했을 때, 평균 순위는 76.2% 감소하고, hit@30는 98.4% 증가하여 그래프 강화의 가치를 확인했다.
• 연구는 관계별 가중치 할당이 빈도가 높은 관계 유형에 대한 편향을 크게 완화시켜, 빈도가 낮지만 핵심적인 유전자-질병 링크의 성능 향상에 기여함을 확인했다.