[논문 리뷰] Relational Dose-Response Modeling for Cancer Drug Studies

Wesley Tansey, Christopher Tosh외 1명|arXiv (Cornell University)|2019. 06. 10.

Statistical Methods and Inference참고 문헌 1인용 수 1

한 줄 요약

이 논문은 다중 약물, 다중 세포주 연구에서 병원성 반응 곡선의 노이즈 제거와 누락 데이터 보정을 위해 고차원 베이지안 모델인 베이지안 텐서 필터링(BTF)을 제안한다. BTF는 민감도가 높은 가능도와 효율적인 깁스 샘플링을 사용해 각 반응을 부드럽고 국소 적응형 함수로 모델링하며, 보다 높은 성능을 보이며 보다 정교한 생물학적 병원성 반응 모델링을 가능하게 한다.

ABSTRACT

Exploratory cancer drug studies test multiple tumor cell lines against multiple candidate drugs. The goal in each paired (cell line, drug) experiment is to map out the dose-response curve of the cell line as the dose level of the drug increases. The level of natural variation and technical noise in these experiments is high, even when multiple replicates are run. Further, running all possible combinations of cell lines and drugs may be prohibitively expensive, leading to missing data. Thus, estimating the dose-response curve is a denoising and imputation task. We cast this task as a functional matrix factorization problem: finding low-dimensional structure in a matrix where every entry is a noisy function evaluated at a set of discrete points. We propose Bayesian Tensor Filtering (BTF), a hierarchical Bayesian model of matrices of functions. BTF captures the smoothness in each individual function while also being locally adaptive to sharp discontinuities. The BTF model can incorporate many types of likelihoods, making it flexible enough to handle a wide variety of data. We derive efficient Gibbs samplers for three classes of likelihoods: (i) Gaussian, for which updates are fully conjugate; (ii) binomial and related likelihoods, for which updates are conditionally conjugate through Polya-Gamma augmentation; and (iii) non-conjugate likelihoods, for which we develop an analytic truncated elliptical slice sampling routine. We compare BTF against a state-of-the-art method for dynamic Poisson matrix factorization, showing BTF better reconstructs held out data in synthetic experiments. Finally, we build a dose-response model around BTF and apply it to real data from two multi-sample, multi-drug cancer studies. We show that the BTF-based dose-response model outperforms the current standard approach in biology. Code is available at this https URL.

연구 동기 및 목표

• 다양한 약물, 다수의 세포주에서 시행되는 종양 치료제 스크리닝 실험에서 높은 노이즈와 누락 데이터 문제를 해결한다.
• 비용 문제로 전체 실험적 커버리지 확보가 어려운 상황에서 병원성 반응 곡선 추정을 향상시킨다.
• 기능적 반응에서 부드러움과 국소적 불연속성을 효과적으로 포착할 수 있는 민감도가 높은 계층적 베이지안 모델을 개발한다.
• 낮은 차원의 기능적 구조를 활용해 병원성 반응 데이터의 정확한 보정 및 노이즈 제거를 가능하게 한다.
• 기존 방법보다 더 나은 성능을 보이며 미관측 데이터 재구성과 실제 종양 치료제 반응 프로파일 모델링을 달성한다.

제안 방법

• 각 항목이 약물 복용량의 노이즈 있는 함수임을 전제로 병원성 반응 추정 문제를 기능적 행렬 분해 문제로 재구성한다.
• 개별 반응 함수의 부드러움과 국소 적응성을 포착하는 계층적 베이지안 모델인 베이지안 텐서 필터링(BTF)을 제안한다.
• 다양한 가능도 가족을 지원: 가우시안(완전 공액 업데이트), 이항 및 유사 가능성도(폴리아-게이밍 보정을 통한 조건부 공액 업데이트), 비공액 가능도(절단된 타원형 샘플링을 통한 추정).
• 각 가능도 유형에 맞는 효율적인 깁스 샘플러를 도출하여 확장 가능한 사후 추론을 가능하게 한다.
• 세포주와 약물 간 공통 패턴을 모델링하기 위해 저랭크 구조를 활용해 일반화 및 보정 성능을 향상시킨다.
• 실제 종양 치료제 스크리닝 데이터 적용을 위해 BTF 모델을 병원성 반응 프레임워크에 통합한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 계층적 베이지안 모델이 고노이즈, 누락 데이터가 많은 종양 치료제 스크리닝 실험에서 효과적으로 병원성 반응 곡선의 노이즈 제거 및 보정을 수행할 수 있는가?
• RQ2 BTF는 최신 동적 포isson 행렬 분해 기법보다 보류된 병원성 반응 데이터 재구성에서 얼마나 우수한 성능을 보이는가?
• RQ3 BTF가 부드러움과 국소적 불연속성을 모델링할 수 있는 능력이 기능적 반응 추정에 얼마나 기여하는가?
• RQ4 실제 다중 약물, 다중 세포주 연구에서 BTF 기반 병원성 반응 모델링이 현재 생물학적 표준을 초월할 수 있는가?
• RQ5 BTF의 가능도 프레임워크의 유연성이 다양한 데이터 유형에서 성능에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 합성 실험에서 BTF는 최신 동적 포isson 행렬 분해 기법보다 보류된 데이터 재구성에서 뛰어난 성능을 보였다.
• BTF는 국소 적응성 덕분에 병원성 반응 함수의 부드러운 추세와 급격한 불연속성을 효과적으로 포착한다.
• 가우시안 가능도의 경우 완전 공액 업데이트를 달성하고, 이항 유사 데이터의 경우 폴리아-게이밍 보정을 통한 조건부 공액 업데이트를 제공하며, 비공액 가능도의 경우 효율적인 샘플링을 실현한다.
• 실제 다중 샘플, 다중 약물 종양 치료제 연구에 적용했을 때 BTF 기반 병원성 반응 모델은 현재 생물학적 표준 방법보다 예측 정확도를 크게 향상시켰다.
• 다양한 가능도를 처리할 수 있는 모델의 유연성 덕분에 약물 반응 실험의 다양한 데이터 모odalities에서 안정적인 성능을 발휘한다.
• BTF의 코드는 공개되어 있어 생물의학 연구의 재현성과 확장성을 촉진한다.