[논문 리뷰] REMI: Regression with marginal information and its application in genome-wide association studies

Jian Huang, Yuling Jiao외 2명|arXiv (Cornell University)|2018. 05. 03.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 39인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 개인 수준의 데이터 접근이 제한된 상황에서 고차원 계수를 추정하기 위해 단지 경계 통계량과 소규모 참조 패널만을 사용하는 새로운 $\mu\text{atext{1}}$-정규화 회귀 방법인 REMI를 제안한다. 이는 전체 개인 수준 데이터가 있는 Lasso와 유사한 추정 오차를 달성하며, 원시 데이터 접근이 제한된 고차원 설정에서 최소 최대 오차율을 달성함을 이론적으로 보장한다.

ABSTRACT

In this study, we consider the problem of variable selection and estimation in high-dimensional linear regression models when the complete data are not accessible, but only certain marginal information or summary statistics are available. This problem is motivated from the Genome-wide association studies (GWAS) that have been widely used to identify risk variants underlying complex human traits/diseases. With a large number of completed GWAS, statistical methods using summary statistics become more and more important because of restricted accessibility to individual-level data sets. Theoretically guaranteed methods are highly demanding to advance the statistical inference with a large amount of available marginal information. Here we propose an $\ell_1$ penalized approach, REMI, to estimate high dimensional regression coefficients with marginal information and external reference samples. We establish an upper bound on the error of the REMI estimator, which has the same order as that of the minimax error bound of Lasso with complete individual-level data. In particular, when marginal information is obtained from a large number of samples together with a small number of reference samples, REMI yields good estimation and prediction results, and outperforms the Lasso because the sample size of accessible individual-level data can be limited. Through simulation studies and real data analysis of the NFBC1966 GWAS data set, we demonstrate that REMI can be widely applicable. The developed R package and the codes to reproduce all the results are available at https://github.com/gordonliu810822/REMI

연구 동기 및 목표

• 개인 수준의 데이터 접근이 불가능한 상황에서 경계 요약 통계량만을 기반으로 고차원 변수 선택 및 추정 문제를 해결하기 위해.
• 외부 참조 패널을 활용하여 유전체 연관 분석(GWAS)을 위한 이론적으로 타당한 방법을 개발하기 위해.
• 원시 유전자형 및 표현형 데이터 접근이 제한된 상황에서도 전체 개인 수준 데이터를 사용한 Lasso와 유사한 추정 정확도를 달성하기 위해.
• 대규모 유전체 연구에서 전통적인 회귀 방법의 대체로 확장 가능하고 개인정보 보호에 유리한 방법을 제공하기 위해.

제안 방법

• REMI는 각 예측 변수 $j$에 대해 $\mathbf{X}_j^T\mathbf{y}$ 와 $\mathbf{X}_j^T\mathbf{X}_j$ 를 포함한 경계 통계량과 참조 패널 $\mathbf{X}_r$ 를 사용하여 공분산 구조를 추정함으로써, 단지 경계 통계량만을 사용하는 정규화된 최적화 문제를 설정한다.
• 이 방법은 경계 상관관계와 추정된 분산에 기반한 손실 함수를 최소화하는 $\ell_1$-정규화 추정량을 사용하며, 참조 패널을 통해 설계 행렬 공분산을 근사한다.
• 표준 고차원 가정 하에 전체 데이터가 이용 가능한 경우 Lasso의 최소 최대 오차율과 일치하는 추정 오차의 상한선을 도출한다.
• 이론적 분석은 참조 패널의 공분산 행렬에 대한 제한된 고유값 조건과 경계 통계량의 추정 오차에 대한 확률적 경계에 기반한다.
• 이 방법은 경계 추정치의 노이즈에 강건하며, 참조 패널 크기 $n_r$ 이 예측 변수 수 $p$ 에 비해 작을 경우에도 일관성을 유지한다. 이때 $n_r \ll p$ 를 만족한다.
• 재현 가능성을 위해 R 패키지가 구현되어 공개되어 있으며, 실제 GWAS 데이터에의 적용이 가능하다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 개인 수준의 데이터 접근이 없는 상황에서 경계 요약 통계량과 소규모 참조 패널만을 사용하여 고차원 회귀 계수를 정확하게 추정할 수 있는가?
• RQ2 개인 수준의 데이터 접근이 불가능한 상황에서도 제안된 방법이 전체 데이터가 있는 Lasso와 유사한 추정 오차를 달성하는가?
• RQ3 원시 데이터 접근이 제한된 고차원 점근적 설정 하에서 이러한 방법에 대해 어떤 이론적 보장을 확보할 수 있는가?
• RQ4 참조 패널 크기가 예측 변수 수에 비해 작을 경우 실제 GWAS 데이터에서 이 방법의 성능은 어떠한가?
• RQ5 노이즈가 있거나 편향이 있는 경계 추정치가 존재하는 상황에서도 이 방법이 예측 정확도와 변수 선택 일관성을 유지할 수 있는가?

주요 결과

• 표준 고차원 가정 하에 전체 개인 수준 데이터가 이용 가능한 경우 REMI는 Lasso의 최소 최대 최적 오차율과 일치하는 추정 오차 상한선을 달성한다.
• 이론적 분석에 따르면 오차 상한선은 $\mathcal{O}\left(\sigma_\epsilon \sqrt{\frac{s \log p}{n}} + \sqrt{\frac{s \log p}{n_r}}\right)$ 로 표현되며, 여기서 $s$ 는 흐문성, $n$ 은 주 연구의 표본 크기, $n_r$ 은 참조 패널 크기이다.
• 이론적 분석에 따르면 높은 확률($\geq 1 - 3/p^2 - 1/p^3$)로 추정량이 오차 제어를 위한 조건을 만족한다.
• 시뮬레이션 연구 결과, 경계 통계량만 이용 가능한 상황에서 REMI가 표준 Lasso보다 우수한 성능을 보이며, 특히 참조 패널이 작을 경우 두드러진다.
• NFBC1966 GWAS 데이터셋에 대한 실데이터 분석 결과, 전체 데이터를 사용한 방법과 비교해도 REMI는 경쟁 가능한 예측 및 변수 선택 성능을 보였다.
• 참조 패널을 통해 공분산을 추정함으로써, 경계 통계량이 큰 그러나 노이즈가 많은 요약 데이터에서 유래된 경우에도 이 방법은 강건성과 일관성을 유지한다.