[논문 리뷰] Repurpose Open Data to Discover Therapeutics for COVID-19 using Deep Learning

Xiangxiang Zeng, Xiang Song외 7명|arXiv (Cornell University)|2020. 05. 21.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 42인용 수 9

한 줄 요약

이 연구는 2400만 개의 PubMed 논문에서 유래한 개방형 생물의학 데이터를 39개의 관계를 통해 1500만 개의 간선을 가진 지식 그래프로 통합하는 딥러닝 프레임워크인 CoV-KGE를 소개한다. 이는 코로나19에 대한 재편성 가능한 약물의 우선순위를 정하기 위한 것이다. AWS 컴퓨팅을 활용하여 인도메타신, 토레미페나, 니클로사마이드를 포함한 41개의 후보 약물을 식별하였으며, 이들의 잠재적 치료 효과는 SARS-CoV-2에 감염된 세포에서의 전사체 및 단백질체 데이터와 진행 중인 임상 시험 결과에 의해 지지된다.

ABSTRACT

There have been more than 850,000 confirmed cases and over 48,000 deaths from the human coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic, caused by novel severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV-2), in the United States alone. However, there are currently no proven effective medications against COVID-19. Drug repurposing offers a promising way for the development of prevention and treatment strategies for COVID-19. This study reports an integrative, network-based deep learning methodology to identify repurposable drugs for COVID-19 (termed CoV-KGE). Specifically, we built a comprehensive knowledge graph that includes 15 million edges across 39 types of relationships connecting drugs, diseases, genes, pathways, and expressions, from a large scientific corpus of 24 million PubMed publications. Using Amazon AWS computing resources, we identified 41 repurposable drugs (including indomethacin, toremifene and niclosamide) whose therapeutic association with COVID-19 were validated by transcriptomic and proteomic data in SARS-CoV-2 infected human cells and data from ongoing clinical trials. While this study, by no means recommends specific drugs, it demonstrates a powerful deep learning methodology to prioritize existing drugs for further investigation, which holds the potential of accelerating therapeutic development for COVID-19.

연구 동기 및 목표

• 초기 팬데믹 기간 동안 효과적인 치료제가 부족한 상황에서 코로나19에 대비한 효과적인 치료제의 긴급한 필요를 해결하기 위해.
• 기존의 약물 개발 방식의 한계를 극복하기 위해 계산 기반 방법을 활용해 기존 약물의 재편성을 가속화하기 위해.
• SARS-CoV-2에 대한 약물 후보를 우선순위 정하기 위해 개방형 생물의학 데이터를 활용하는 확장 가능한 통합 딥러닝 프레임워크를 개발하기 위해.
• 다양한 생물학적 실체(약물, 유전자, 질병, 경로 등)를 통합하여 복잡한 생물학적 관계를 모델링하는 지식 그래프를 구축하기 위해.
• 다중 옹모믹스 데이터와 임상 시험 증거를 활용해 예측된 약물 후보를 검증함으로써 번역적 관련성을 향상시키기 위해.

제안 방법

• 2400만 개의 PubMed 논문에서 유래한 포괄적인 지식 그래프를 구축하여, 약물, 질병, 유전자, 경로, 유전자 발현 데이터 간에 39종류의 관계를 통합한다.
• 이질적인 데이터 유형 간의 복잡한 연관성을 포괄하는 생물학적 실체의 저차원 표현을 학습하기 위해 그래프 임bedding 방법을 적용한다.
• 대규모의 다중 모odal 생물학적 데이터를 대상으로 한 딥러닝 모델의 학습 및 추론을 확장하기 위해 아마존 AWS 컴퓨팅 인프라를 활용한다.
• 학습된 임베딩에서 유도된 유사도 점수를 기반으로 SARS-CoV-2에 대한 예측된 치료적 연관성에 따라 후보 약물을 우선순위 정한다.
• SARS-CoV-2에 감염된 인간 세포에서의 전사체 및 단백질체 데이터와의 교차 참조를 통해 예측을 검증한다.
• 실제 임상 적용 가능성과 생물학적 타당성을 평가하기 위해 진행 중인 임상 시험 데이터와 상위 후보 약물을 교차 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 통합된 다중 옹모믹스 데이터를 기반으로, 기존 약물 중 SARS-CoV-2에 대한 치료 잠재력이 강한 것으로 계산적으로 예측되는 것은 무엇인가?
• RQ2 지식 그래프 기반의 딥러닝 접근법은 코로나19와 같은 신종 전염병에 대한 재편성 가능한 약물을 식별하는 데 얼마나 효과적인가?
• RQ3 예측된 약물 후보들이 SARS-CoV-2에 감염된 세포에서의 실험적 전사체 및 단백질체 데이터와 어느 정도 일치하는가?
• RQ4 임상 시험 데이터는 계산 기반 통합을 통해 식별된 후보 약물의 치료적 관련성을 어느 정도 뒷받침하는가?
• RQ5 CoV-KGE 프레임워크는 향후 팬데믹 상황에서 빠른 약물 재편성을 위해 얼마나 확장 가능하고 일반화 가능한가?

주요 결과

• CoV-KGE 프레임워크는 SARS-CoV-2에 대한 잠재적 치료 사용에 대해 강력한 계산적 지원을 받는 41개의 재편성 가능한 약물을 식별하였다.
• 상위 후보 약물 중 인도메타신, 토레미페나, 니클로사마이드는 SARS-CoV-2 관련 생물학적 경로와 일관된 예측 연관성을 보였다.
• SARS-CoV-2에 감염된 인간 세포에서의 전사체 및 단백질체 데이터는 상위 순위 약물의 예측 효과를 실험적으로 검증하였다.
• 임상 시험 데이터는 니클로사마이드를 포함한 몇몇 후보 약물의 치료적 관련성을 지지하였으며, 니클로사마이드는 이미 항바이러스 효과에 대해 연구 중이었다.
• 지식 그래프 기반 접근법은 높은 확장성과 계산 효율성을 보였으며, 수백만 개의 생물학적 관계를 빠르게 걸러내는 데에 기여하였다.
• 이 연구는 개방형 데이터, 딥러닝, 다중 옹모믹스 검증을 통합하는 재현 가능한 약물 재편성 파이프라인을 구축하였다.