[논문 리뷰] Repurposing drugs for COVID-19 based on transcriptional response of host cells to SARS-CoV-2

Li F, Michelson Ap외 3명|arXiv (Cornell University)|2020. 06. 01.

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research참고 문헌 19인용 수 8

한 줄 요약

이 연구는 인간 폐 상피세포에서의 전사형 분석을 통해 SARS-CoV-2에 의해 손상된 숙주 세포 신호전달 경로를 규명한 후, 약물-타겟 상호작용 및 역방향 유전자 발현 데이터를 통합하여 기존 약물의 재활용을 시도한다. 덱사메타손이 최상위 예측 약물로 도출되었으며, 이후 중증 코로나19 환자에서 호흡기 지원이 필요한 환자에서 사망률 감소에 효과가 있음을 임상적으로 확인하였다.

ABSTRACT

The Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) pandemic has infected over 10 million people globally with a relatively high mortality rate. There are many therapeutics undergoing clinical trials, but there is no effective vaccine or therapy for treatment thus far. After affected by the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), molecular signaling of host cells plays critical roles during the life cycle of SARS-CoV-2. Thus, it is significant to identify the involved molecular signaling pathways within the host cells, and drugs targeting these molecular signaling pathways could be potentially effective for COVID-19 treatment. In this study, we aimed to identify these potential molecular signaling pathways, and repurpose existing drugs as a potentially effective treatment of COVID-19 to facilitate the therapeutic discovery, based on the transcriptional response of host cells. We first identified dysfunctional signaling pathways associated with the infection caused SARS-CoV-2 in human lung epithelial cells through analysis of the altered gene expression profiles. In addition to the signaling pathway analysis, the activated gene ontologies (GOs) and super gene ontologies were identified. Signaling pathways and GOs such as MAPK, JNK, STAT, ERK, JAK-STAT, IRF7-NFkB signaling, and MYD88/CXCR6 immune signaling were particularly identified. Based on the identified signaling pathways and GOs, a set of potentially effective drugs were repurposed by integrating the drug-target and reverse gene expression data resources. The dexamethasone was top-ranked in the prediction, which was the first reported drug to be able to significantly reduce the death rate of COVID-19 patients receiving respiratory support. The results can be helpful to understand the associated molecular signaling pathways within host cells, and facilitate the discovery of effective drugs for COVID-19 treatment.

연구 동기 및 목표

• 인간 폐 상피세포에서 SARS-CoV-2 감염 시 변화하는 숙주 분자적 신호전달 경로를 규명하는 것.
• 전사형 반응 데이터를 활용하여 이러한 경로를 표적으로 삼는 재활용 가능한 약물을 우선순위 정렬하여 코로나19 치료를 위한 잠재적 전략을 도출하는 것.
• 약물-타겟 및 역방향 유전자 발현 데이터를 통합하여 새로운 약물 개발 없이 효과적인 치료제를 예측하는 것.
• 바이러스 유행 기간 동안 신속한 치료제 발견을 위한 시스템 생물학적 프레임워크를 제공하는 것.

제안 방법

• SARS-CoV-2에 감염된 인간 폐 상피세포에서 전사체 분석을 수행하여 차별적으로 발현된 유전자를 탐지하였다.
• 경로 부 enrichment 분석을 실시하여 기능적으로 손상된 신호전달 경로를 규명하였으며, 이는 MAPK, JNK, STAT, ERK, JAK-STAT, IRF7-NFκB, MYD88/CXCR6 등이 포함되었다.
• 감염에 대한 숙주의 반응과 관련된 활성화된 유전자 온톨로지(GOs) 및 슈퍼 GOs를 식별하였다.
• 약물-타겟 상호작용 데이터베이스와 역방향 유전자 발현 프로파일을 통합하여 SARS-CoV-2에 의해 유도된 전사형 변화를 역전시킬 수 있는 약물 후보를 예측하였다.
• SARS-CoV-2에 의한 숙주 전사형 반응을 역전시할 수 있는 능력에 기반해 약물을 우선순위 정렬하였다.
• 덱사메타손의 사망률에 미치는 영향과 같은 알려진 임상 결과와 함께 최상위 예측 결과를 검증하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 인간 폐 상피세포에서 SARS-CoV-2 감염에 의해 유의적으로 변화하는 숙주의 세포 신호전달 경로는 무엇인가?
• RQ2 기존 약물 중 SARS-CoV-2에 의해 유도된 숙주 전사형 반응을 역전시할 수 있는 것은 무엇인가?
• RQ3 유전자 발현 데이터를 활용한 시스템 생물학적 접근법이 코로나19에 대한 재활용 치료제의 식별을 가속화할 수 있는가?
• RQ4 예측된 약물 효과는 중증 코로나19 환자에서 실제 임상 결과와 어떻게 관련이 있는가?

주요 결과

• MAPK, JNK, STAT, ERK, JAK-STAT, IRF7-NFκB, MYD88/CXCR6 신호전달 경로가 SARS-CoV-2에 감염된 숙주 세포에서 유의미하게 기능 장애를 보였다.
• 덱사메타손은 SARS-CoV-2에 의한 숙주 전사형 반응을 역전시할 수 있는 능력에 기반해 최상위 약물 후보로 예측되었다.
• 덱사메타손의 예측된 효과는 이후 임상적으로 확인되었으며, 호흡기 지원이 필요한 코로나19 환자에서 사망률을 유의미하게 감소시켰다.
• 이 연구는 MYD88/CXCR6 및 NFκB를 포함한 다수의 면역 관련 신호전달 경로가 SARS-CoV-2에 대한 숙주의 반응의 핵심 요소임을 규명하였다.
• 역방향 유전자 발현 데이터와 약물-타겟 데이터의 통합은 재활용 가능한 약물의 신속한 시뮬레이션 우선순위 정렬을 가능하게 하였다.