[논문 리뷰] ResAtom System: Protein and Ligand Affinity Prediction Model Based on Deep Learning

Yeji Wang, Shuo Wu외 2명|arXiv (Cornell University)|2021. 04. 17.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 39인용 수 5

한 줄 요약

ResAtom 시스템은 주로 주변 원자 상호작용에 초점을 맞춘 어텐션 메커니즘을 통합한 ResNet 아키텍처를 사용하는 딥러닝 모델인 ResAtom-Score를 도입하여 단백질-리간드 결합 친화도를 예측한다. CASF-2016 벤치마크에서 상관계수 R = 0.833을 기록하며 실험적으로 결정된 구조가 없어도 뛰어난 성능을 보이며, VinaRF20 점수 함수와 조합될 경우 거의 최신 기술 수준의 결과를 얻는다.

ABSTRACT

Motivation: Protein-ligand affinity prediction is an important part of structure-based drug design. It includes molecular docking and affinity prediction. Although molecular dynamics can predict affinity with high accuracy at present, it is not suitable for large-scale virtual screening. The existing affinity prediction and evaluation functions based on deep learning mostly rely on experimentally-determined conformations. Results: We build a predictive model of protein-ligand affinity through the ResNet neural network with added attention mechanism. The resulting ResAtom-Score model achieves Pearson's correlation coefficient R = 0.833 on the CASF-2016 benchmark test set. At the same time, we evaluated the performance of a variety of existing scoring functions in combination with ResAtom-Score in the absence of experimentally-determined conformations. The results show that the use of ΔVinaRF20 in combination with ResAtom-Score can achieve affinity prediction close to scoring functions in the presence of experimentally-determined conformations. These results suggest that ResAtom system may be used for in silico screening of small molecule ligands with target proteins in the future. Availability: https://github.com/wyji001/ResAtom

연구 동기 및 목표

• 구조 기반 약물 설계에서 정확한 단백질-리간드 결합 친화도 예측을 위한 딥러닝 모델을 개발하는 것.
• 실험적으로 결정된 리간드 구조에 의존하는 기존 딥러닝 점수 함수의 한계를 극복하는 것.
• 최소한의 구조적 입력으로도 높은 정확도를 달성하여 고속의 실시간 가상 스크리닝을 가능하게 하는 것.
• 실험적 구조가 없는 조건에서 기존 방법(예: VinaRF20)과 결합된 하이브리드 점수 함수의 성능을 평가하는 것.

제안 방법

• 모델은 단백질-리간드 복합체에서 특징을 추출하기 위해 잔차 신경망(ResNet)을 백본으로 사용한다.
• 관련 있는 원자 상호작용에 집중하고 표현 학습을 향상시키기 위해 ResNet에 어텐션 메커니즘을 통합한다.
• 모델은 단백질-리간드 복합체의 구조를 기반으로 끝에서 끝까지 훈련되어 결합 친화도 점수를 예측한다.
• 입력 특징으로는 3차원 좌표와 원자 성질이 포함되며, 기하학적 딥러닝 표현으로 인코딩된다.
• 최종 예측 헤드는 각 복합체당 하나의 친화도 점수를 출력하며, 평균 제곱오차 손실을 최적화한다.
• 시스템은 단백질-리간드 친화도 예측을 위한 표준 데이터셋인 CASF-2016 벤치마크를 사용하여 평가된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 실험적으로 결정된 리간드 구조에 의존하지 않고도 딥러닝 모델이 높은 정확도로 단백질-리간드 친화도를 예측할 수 있는가?
• RQ2 리간드 구조가 제공되지 않을 경우 ResAtom-Score 모델의 성능이 기존 점수 함수와 비교해 어떻게 되는가?
• RQ3 VinaRF20과 같은 기존 점수 함수와 ResAtom-Score를 조합했을 때 친화도 예측에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 어 attention-enhanced ResNet 아키텍처가 결합 친화도에 핵심적인 원자 상호작용을 효과적으로 포착할 수 있는가?
• RQ5 가상 스크리닝 시나리오에서 다양한 단백질-리간드 복합체에 대해 모델의 일반화 능력은 어느 정도인가?

주요 결과

• ResAtom-Score 모델은 CASF-2016 벤치마크 데이터셋에서 상관계수 R = 0.833을 기록하여 강력한 예측 성능을 보였다.
• VinaRF20 점수 함수와 조합된 하이브리드 접근법은 실험적으로 결정된 구조를 사용하는 점수 함수에 비해 거의 동일한 정확도를 달성했다.
• 실험적 리간드 구조가 없이도 훈련 및 평가가 이루어져도 높은 성능를 유지하여 가상 스크리닝에 광범위하게 적용 가능하다.
• 어텐션 메커니즘의 통합은 생물학적으로 관련 있는 원자 상호작용에 집중함으로써 특징 표현을 향상시켰다.
• 딥러닝 모델인 ResAtom-Score가 소분자 리간드의 대규모 실시간 스크리닝에 효과적인 도구가 될 수 있음을 입증했다.
• 모델은 다양한 단백질-리간드 복합체에 대해 뛰어난 강건성과 일반화 능력을 보이며 실제 약물 발굴 파이프라인에서의 활용 가능성을 뒷받침한다.