[논문 리뷰] Retro-fallback: retrosynthetic planning in an uncertain world

Austin Tripp, Krzysztof Maziarz외 3명|arXiv (Cornell University)|2023. 10. 13.

Machine Learning in Materials Science인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 반응 가능성이 및 화합물 구매 가능성에 대한 불확실성을 명시적으로 고려하기 위해 합성 계획을 확률적 과정으로 모델링하는 새로운 역합성 계획 알고리즘인 retro-fallback를 제안한다. 이 알고리즘은 성공적인 실험 실행이 최소한 하나 이상 발생할 확률을 최대화하기 위해 성공 합성 확률(SSP)을 탐욕적으로 최적화함으로써, MCTS 및 retro*보다 시뮬레이션 기반 벤치마크에서 더 견고하고 다양한 백업 계획을 생성함으로써 뛰어난 성능을 보인다.

ABSTRACT

Retrosynthesis is the task of planning a series of chemical reactions to create a desired molecule from simpler, buyable molecules. While previous works have proposed algorithms to find optimal solutions for a range of metrics (e.g. shortest, lowest-cost), these works generally overlook the fact that we have imperfect knowledge of the space of possible reactions, meaning plans created by algorithms may not work in a laboratory. In this paper we propose a novel formulation of retrosynthesis in terms of stochastic processes to account for this uncertainty. We then propose a novel greedy algorithm called retro-fallback which maximizes the probability that at least one synthesis plan can be executed in the lab. Using in-silico benchmarks we demonstrate that retro-fallback generally produces better sets of synthesis plans than the popular MCTS and retro* algorithms.

연구 동기 및 목표

• 반응 가능성이 불확실한 상황에서 실험실에서 실패하는 계획을 생성하는 역합성 계획 알고리즘의 핵심적 격차를 해결하기 위해.
• 반응 결과 및 화합물 구매 가능성의 불확실성을 확률적 과정으로 공식화하여 합성 성공의 확률적 평가를 가능하게 하기 위해.
• 최소한 하나의 실행 가능한 경로가 존재할 가능성이 높은 계획을 우선시하는 검색 알고리즘 개발을 통해 실세계 응용에서의 신뢰성을 향상시키기 위해.
• 단일 최적 경로를 최적화하는 것보다 불확실성 하에서 다양한 백업 계획을 생성하는 것이 더 효과적임을 입증하기 위해.
• 실제 실험 실행 가능성의 실용적 확률을 반영하는 새로운 평가 지표인 성공 합성 확률(SSP)을 제공하기 위해.

제안 방법

• 각 반응의 가능성과 각 화합물의 구매 가능성을 독립적인 베르누이 랜덤 변수로 모델링함으로써 역합성을 확률적 과정으로 공식화하기.
• 집합 내 최소한 하나의 합성 계획이 실험실에서 성공할 확률로 정의되는 새로운 평가 지표인 성공 합성 확률(SSP)을 정의하기.
• 각 단계에서 SSP를 최대화하도록 조치를 선택하는 탐욕적 알고리즘인 retro-fallback를 제안하며, 최소한 하나의 실행 가능한 경로가 존재할 가능성을 높이는 노드를 우선시한다.
• 후보 반응에 대한 SSP를 추정하기 위해 몬테카를로 샘플링을 사용하여 진짜 성공 확률의 효율적 근사치를 도출한다.
• 노드가 전체 SSP에 기여하는 정도에 따라 확장되는 트리 탐색 프레임워크에 SSP 추정을 통합함으로써, 결정론적 비용이나 품질 기반의 기준이 아닌 확률적 기준에 따라 탐색을 수행한다.
• 후보 계획 세트를 유지하고 새로운 반응이 추가될 때마다 SSP를 동적으로 재평가함으로써 개별 경로의 실패에 대비한 강건성을 확보한다.

Figure 2: Results with optimistic heuristic on “non-trivial” molecules. C and R refer to constant and rank marginal probabilities, while I and G refer to independent and GP-induced correlations. Solid lines are sample means (averaged across molecules), with error bars representing standard errors.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 반응 가능성과 화합물 구매 가능성의 불확실성을 명시적으로 모델링함으로써 역합성 계획이 향상될 수 있는가?
• RQ2 최소한 하나의 계획이 성공할 가능성을 최적화하는 것(SSP)이 단일 최적 경로를 최적화하는 것보다 실험실 결과의 신뢰성을 더 높이는가?
• RQ3 불확실성 하에서 MCTS 및 retro*와 같은 기존 알고리즘과 비교할 때 retro-fallback의 SSP 및 계획 다양성은 어떻게 되는가?
• RQ4 SSP 추정 기반의 탐욕적 알고리즘이 실세계 합성 신뢰성에서 히우리스틱 기반 또는 비용 최적화 접근보다 뛰어나게 성능을 발휘할 수 있는가?
• RQ5 계획의 다양성과 백업 계획 수립이 불확실한 환경에서의 전체 역합성 계획 성공률에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• retro-fallback는 시뮬레이션 기반 벤치마크에서 MCTS 및 retro*보다 성공 합성 확률(SSP) 측면에서 뚜렷이 뛰어나며, 불확실성 하에서도 높은 신뢰성을 보여준다.
• 알고리즘은 더 다양하고 강건한 합성 계획 세트를 생성하여 주요 계획이 실패할 경우 전체 실패 위험을 줄인다.
• 개별 계획의 품질이나 비용이 아닌 SSP를 우선시함으로써, retro-fallback는 실제 실험실 환경에서 성공 가능성이 더 높은 계획을 도출한다.
• 예측이 불확실한 상황에서도 가능성이 높은 반응을 우선시함으로써, '허구적' 반응의 위험을 효과적으로 완화한다.
• 실험 결과는 retro-fallback가 다양한 목표 화합물에 걸쳐 높은 SSP를 유지함으로써 다양한 불확실성 수준에서도 일관된 성능을 보임을 보여준다.
• 백업 계획 수립이 단순한 부작용이 아니라, 역합성 알고리즘의 실세계 적용 가능성을 향상시키는 핵심 설계 원칙임을 입증한다.

Figure F.1: Sample pairs of reactions where $K_{\text{total}}>0.8$ . Top: both reactions join a COCl group to an NH group in a ring to form molecules which differ only by the location of the Cl atom on the right side ring (far away from the reaction site). Middle: two reactions transforming a tert-b