[논문 리뷰] RetroGNN: Approximating Retrosynthesis by Graph Neural Networks for De Novo Drug Design

Chenghao Liu, Maksym Korablyov외 4명|arXiv (Cornell University)|2020. 11. 25.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 27인용 수 15

한 줄 요약

RetroGNN는 합성 계획을 근사하기 위한 그래프 신경망(GNN)을 제안하여, 합성 어려운 분자를 걸러내는 방식으로 더 빠르고 효율적인 데 노보 약물 설계를 가능하게 한다. 이 모델은 복잡한 합성 계획 소프트웨어를 모방하도록 훈련되어, 기존의 ZINC 데이터베이스 전체를 포괄하는 완전 탐색에 비해 10^5배 빠른 속도를 달성하면서도, 항생제 유사 분자를 더 높은 합성 가능성으로 식별한다.

ABSTRACT

De novo molecule generation often results in chemically unfeasible molecules. A natural idea to mitigate this problem is to bias the search process towards more easily synthesizable molecules using a proxy for synthetic accessibility. However, using currently available proxies still results in highly unrealistic compounds. We investigate the feasibility of training deep graph neural networks to approximate the outputs of a retrosynthesis planning software, and their use to bias the search process. We evaluate our method on a benchmark involving searching for drug-like molecules with antibiotic properties. Compared to enumerating over five million existing molecules from the ZINC database, our approach finds molecules predicted to be more likely to be antibiotics while maintaining good drug-like properties and being easily synthesizable. Importantly, our deep neural network can successfully filter out hard to synthesize molecules while achieving a $10^5$ times speed-up over using the retrosynthesis planning software.

연구 동기 및 목표

• 데 노보 약물 설계에서 화학적으로 실현 불가능한 분자를 생성하는 문제를 해결하기 위해 합성 가능성의 대체 지표를 도입한다.
• 역합성 계획을 감독 신호로 활용하여 생성된 분자의 실현 가능성을 향상시킨다.
• 복잡한 역합성 소프트웨어의 출력을 근사하는 딥러닝 모델을 개발하여 확장 가능한 분자 생성을 가능하게 한다.
• 항생제 활성과 같은 원하는 성질을 지닌 약물 유사 분자를 효율적으로 탐색하면서도 합성 가능성 확보를 목표로 한다.
• 생성 과정에서 계산 비용이 큰 역합성 도구에 의존하는 것을 줄이기 위해, 빠르고 학습된 대체 모델로 교체한다.

제안 방법

• 그래프 신경망(GNN)이 분자의 역합성 전환을 예측하도록 훈련되며, 즉 목표 분자의 잠재적 원료를 생성한다.
• 모델은 분자 그래프를 인코딩하고 역합성 분해를 위한 반응 템플릿을 예측하기 위해 메시지 전달 아키텍처를 사용한다.
• 훈련 데이터는 특정 분자 집합에 대해 역합성 계획 소프트웨어를 적용하여, 목표 분자와 그 원료를 입력-출력 쌍으로 생성한다.
• 예측된 경로와 실제 경로 간의 차이를 최소화하기 위해, 미분 가능한 손실 함수를 사용하여 GNN을 피지테이닝한다.
• 생성 과정에서 모델은 후보 분자를 걸러내며, 합성 어려움이 예측되는 분자를 기각한다.
• 이 방법은 데 노보 생성 파이프라인과 통합되어, 합성 가능성과 원하는 약물 유사 성질을 지닌 분자로의 탐색을 유도한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 딥러닝 기반의 그래프 신경망이 복잡한 역합성 계획 소프트웨어의 출력을 효과적으로 근사할 수 있는가?
• RQ2 이러한 대체 모델이 데 노보 약물 설계에서 실현 가능한 분자의 생성을 크게 가속화할 수 있는가?
• RQ3 GNN을 필터로 사용할 경우, 존재하는 데이터베이스의 완전 탐색 대비 생성된 분자의 합성 가능성 향상 정도는 어떠한가?
• RQ4 합성 가능성 향상과 함께, 모델이 약물 유사 성질을 얼마나 잘 유지하는가?
• RQ5 이 모델은 기존 데이터베이스에 존재하지 않는 새로운 항생제 유사 분자를 발견하는 데 일반화 가능한가?

주요 결과

• RetroGNN 모델은 분자 생성 과정에서 원본 역합성 계획 소프트웨어 대비 10^5배 빠른 속도 향상을 달성한다.
• 모델은 합성 어려움이 예측되는 분자를 성공적으로 걸러내어 생성된 화합물의 합성 가능성 향상을 이룬다.
• ZINC 데이터베이스의 500만 개 이상의 분자를 완전 탐색하는 것과 비교해, RetroGNN는 항생제 성질을 지닐 가능성이 더 높은 분자를 식별한다.
• 생성된 분자들은 적절한 분자량과 logP를 유지하면서도 더 높은 합성 가능성 확보를 한다.
• GNN 기반 근사 모델은 원본 역합성 소프트웨어와 높은 정밀도를 유지하여, 화학적 관련성 손실 없이 신뢰할 수 있는 필터링을 가능하게 한다.
• 이 방법은 실현 가능한, 약물 유사 분자에 강한 편향을 두고 화학적 공간을 효율적으로 탐색할 수 있게 하며, 속도와 품질 면에서 브루트 포스 탐색을 능가한다.