[논문 리뷰] Revealing missing parts of the interactome

Ryan W. Solava, Tijana Milenković|arXiv (Cornell University)|2013. 07. 12.

Bioinformatics and Genomic Networks참고 문헌 37인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 단백질-단백질 상호작용(PPI) 네트워크의 노이즈 제거를 향상시키기 위해 위상적 유사성과 확장된 공유 이웃을 통합한 새로운 위상 민감도 링크 예측(LP) 방법을 제안한다. 가중치가 부여된 그래프릿과 간선 위치 분석을 활용하여, 제안된 방법은 기존 LP 측정법보다 원래 네트워크 복원, 유전자 온톨로지(Gene Ontology) 풍부도 향상, 외부 데이터에서 예측된 상호작용의 검증에서 뛰어난 성능을 보이며, 노이즈가 제거된 PPI 네트워크에서 더 높은 생물학적 정확성을 입증한다.

ABSTRACT

Protein interaction networks (PINs) are often used to "learn" new biological function from their topology. Since current PINs are noisy, their computational de-noising via link prediction (LP) could improve the learning accuracy. LP uses the existing PIN topology to predict missing and spurious links. Many of existing LP methods rely on shared immediate neighborhoods of the nodes to be linked. As such, they have limitations. Thus, in order to comprehensively study what are the topological properties of nodes in PINs that dictate whether the nodes should be linked, we had to introduce novel sensitive LP measures that overcome the limitations of the existing methods. We systematically evaluate the new and existing LP measures by introducing "synthetic" noise to PINs and measuring how well the different measures reconstruct the original PINs. Our main findings are: 1) LP measures that favor nodes which are both "topologically similar" and have large shared extended neighborhoods are superior; 2) using more network topology often though not always improves LP accuracy; and 3) our new LP measures are superior to the existing measures. After evaluating the different methods, we use them to de-noise PINs. Importantly, we manage to improve biological correctness of the PINs by de-noising them, with respect to "enrichment" of the predicted interactions in Gene Ontology terms. Furthermore, we validate a statistically significant portion of the predicted interactions in independent, external PIN data sources. Software executables are freely available upon request.

연구 동기 및 목표

• 기존 링크 예측(LP) 방법이 단지 즉각적인 공유 이웃에 의존하여 깊은 네트워크 위상 구조를 포착하지 못하는 한계를 해결하기 위해.
• 예측 정확도 향상을 위해 노드 간 위상적 유사성과 그들의 확장된 공유 이웃의 크기를 통합한 새로운 LP 측정법을 개발하기 위해.
• 더 많은 네트워크 위상 정보를 통합할 경우 LP 성능이 향상되는지, 그리고 노드 간 위상적 유사성이 상호작용 예측에 영향을 미치는지 평가하기 위해.
• 기존의 노이즈가 많은 PPI 네트워크(AP/MS, Y2H, HC 등)를 새로운 및 기존의 LP 방법을 사용하여 노이즈 제거하여 생물학적 관련성을 향상시키기 위해.
• 유전자 온톨로지 풍부도와 BioGRID와 같은 외부 PPI 데이터베이스를 활용하여 예측된 상호작용의 생물학적 정확성을 검증하기 위해.

제안 방법

• 크기 3–5의 가중치가 부여된 그래프릿을 사용하여 공유된 확장된 이웃을 기반으로 한 노드 간 위상적 유사성의 새로운 측정법을 제안하며, 거리에 따라 감쇠하는 감쇠 파rameter α를 도입하여 가까운 연결을 강조한다.
• 잠재적 간선의 네트워크 위치를 캡처하기 위해, 한 쌍의 노드가 공유하는 부분그래프(그래프릿)의 수를 세는 새로운 간선 위치 측정법을 도입한다.
• 가중치가 부여된 그래프릿을 사용하여 노드 유사도를 계산하며, 거리에 따라 감쇠(α = 0.4–0.8)되므로 더 깊은 네트워크 구조에 민감하게 반응한다.
• 실제 PPI 네트워크에 합성 노이즈를 도입하고 AUROC 및 정밀도-재현율 측정을 통해 복원 정확도를 평가하는 체계적인 평가 프레임워크를 구축한다.
• 원래 네트워크 크기와 일치시키기 위해 예측된 간선 상위 k%를 선택함으로써 PPI 네트워크를 노이즈 제거하며, 공정한 비교를 보장한다 (k ≈ 1–2%).
• 유전자 온톨로지 풍부도를 통한 검증과 예측된 새로운 간선을 BioGRID 데이터베이스와 비교하여 노이즈 제거된 네트워크를 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 위상적 유사성과 확장된 공유 이웃을 모두 고려하는 LP 방법이 단지 즉각적인 이웃에 의존하는 방법보다 우수한가?
• RQ2 네트워크 위상 정보를 점점 더 많이 통합할 경우 PPI 네트워크에서 링크 예측 정확도에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 노드 간 위상적 유사성이 공유 이웃 크기와 독립적으로 상호작용 예측에 중요한 예측 변수인가?
• RQ4 서브그래프 참여도를 수량화하는 새로운 간선 위치 측정법이 기존의 이웃 기반 측정법을 초월해 LP 성능을 향상시킬 수 있는가?
• RQ5 노이즈가 제거된 PPI 네트워크가 얼마나 더 높은 생물학적 정확성을 보이며, 유전자 온톨로지 풍부도와 외부 검증을 통해 어떻게 측정되는가?

주요 결과

• 위상적 유사성과 큰 공유 확장 이웃을 통합한 LP 측정법은 특히 노이즈가 많은 PPI 네트워크 복원에서 기존 방법보다 뚜렷이 뛰어난 성능을 보였다.
• 가중치가 부여된 3–5노드 그래프릿을 사용한 제안된 그래프릿 기반 방법이 α = 0.8일 때 최고의 AUROC와 F-score를 기록하여 모든 기존 측정법을 능가했다.
• 신규 방법으로 생성된 노이즈 제거 네트워크는 AP/MS 및 HC 네트워크에서 통계적으로 유의미한 유전자 온톨로지 풍부도(p ≤ 10−100)를 보이며, 개선된 생물학적 정확성을 확인했다.
• 신규 방법은 JC를 제외한 모든 기존 방법보다 BioGRID에서 예측된 새로운 간선의 검증률이 높았으며, p-값이 1×10−100 이하였다.
• 강력한 성능에도 불구하고, 공유 이웃 기반 방법인 JC와 AA는 일부 네트워크에서 신규 방법보다 약간 더 높은 풍부도를 보였지만, 신규 방법은 데이터셋 간 일관성에서 더 뛰어났다.
• 교집합 분석 결과, 신규 방법은 JC보다 SN과 AA에 더 유사했으며, 모든 방법이 DP보다 원래 네트워크와 더 높은 오버랩을 보였다.