[논문 리뷰] Review of the mechanisms of SARS-CoV-2 evolution and transmission

Jiahui Chen, Rui Wang외 1명|PubMed|2021. 09. 15.

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research참고 문헌 42인용 수 12

한 줄 요약

이 논문은 SARS-CoV-2의 진화를 주도하는 핵심 요인으로 감염성 기반 자연선택을 규명하였으며, RBD의 452번 및 501번 잔기에서의 돌연변이가 전파성과 면역 회피 능력을 크게 향상시킨다. 또한 [Y449S, N501Y]와 같은 공존 돌연변이를 통해 기존 백신에 저항하는 새로운 전파 경로가 등장할 수 있음을 밝혀내었으며, 이러한 위치에서의 조합이 기존 SARS-CoV-2 바이러스보다 10배 이상 전파성이 높고 현재 백신 및 치료제에 매우 강한 저항성을 갖춘 변이를 만들어낼 것으로 예측한다.

ABSTRACT

The mechanism of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) evolution and transmission is elusive and its understanding, a prerequisite to forecast emerging variants, is of paramount importance. SARS-CoV-2 evolution is driven by the mechanisms at molecular and organism scales and regulated by the transmission pathways at the population scale. In this review, we show that infectivity-based natural selection was discovered as the mechanism for SARS-CoV-2 evolution and transmission in July 2020. In April 2021, we proved beyond all doubt that such a natural selection via infectivity-based transmission pathway remained the sole mechanism for SARS-CoV-2 evolution. However, we reveal that antibody-disruptive co-mutations [Y449S, N501Y] on the spike protein receptor-binding domain (RBD) debuted as a new vaccine-resistant transmission pathway of viral evolution in highly vaccinated populations a few months ago. Over one year ago, we foresaw that mutations on RBD residues, 452 and 501, would "both have high chances to mutate into significantly more infectious COVID-19 strains". Mutations on these residues underpin prevailing SARS-CoV-2 variants Alpha, Beta, Gamma, Delta, Epsilon, Theta, Kappa, Lambda, and Mu at present and are expected to be vital to emerging variants in the future. We anticipate that viral evolution will combine RBD co-mutations at these two sites, creating future variants that are about ten times more infectious than the original SARS-CoV-2. Additionally, two complementary transmission pathways of viral evolution, i.e., infectivity and vaccine resistance will prolong our battle with COVID-19 for years. We predict that RBD co-mutation sets [A411S, L452R, T478K], [L452R, T478K, N501Y], [L452R, T478K, E484K, N501Y], [K417N, L452R, T478K], and [P384L, K417N, E484K, N501Y] will have a high chance to grow into dominating variants due to their high infectivity and/or strong ability to break through current vaccines, calling for the development of new vaccines and antibody therapies.

연구 동기 및 목표

• SARS-CoV-2의 진화와 전파 메커니즘을 분자 수준, 생체 수준, 인구 집단 수준에서 규명하는 것.
• 백신 접종률이 높은 인구 집단에서도 감염성 기반 자연선택이 SARS-CoV-2 진화의 유일한 경로로 유지되는지 확인하는 것.
• 향후 전파성이 높고 면역 회피 능력이 뛰어난 변이로 이어질 수 있는 고위험 RBD 공존 돌연변이 조합을 예측하는 것.
• 딥 러닝과 결합된 결합 자유 에너지 모델링을 활용해 차세대 백신 및 치료제 설계를 위한 예측 프레임워크를 제공하는 것.
• 177만 건이 넘는 SARS-CoV-2 게놈 및 항체 상호작용 연구 데이터와의 비교를 통해 예측 결과를 검증하는 것.

제안 방법

• RBD 돌연변이에 의해 유도되는 결합 자유 에너지(BFE) 변화를 모델링하기 위해 딥 러닝과 대수적 토폴로지의 통합.
• 506,768건의 SARS-CoV-2 게놈 서열 분석을 통해 돌연변이 빈도와 BFE 상관관계 평가.
• ACE2 및 항체 결합에 대한 예측된 BFE 변화를 실험적 딥 멀티플리케이션 스크리닝 데이터로 검증.
• 지속성 호모로지와 머신러닝을 적용해 높은 감염성과 면역 회피 잠재력을 지닌 공존 돌연변이 패턴 식별.
• L452R 및 N501Y와 같은 주요 돌연변이에 대해 예측된 BFE 변화를 실험적 IC50 배수 변화 및 루시페라제 실험 데이터와 교차 검증.
• 실시간 게놈 및 생물물리학 데이터 접근을 위한 상호작용 웹 도구인 Mutation Tracker와 Mutation Analyzer 개발.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 SARS-CoV-2 전파를 주도하는 주요 진화 메커니즘은 무엇이며, 이는 면역 수준이 다른 인구 집단 간에서 일관된가?
• RQ2 RBD의 452번 및 501번 잔기에서의 돌연변이가 바이러스의 감염성과 면역 회피에 미치는 영향은 무엇이며, 이는 미래 변이의 발생에 대해 얼마나 높은 예측 능력을 갖는가?
• RQ3 Y449S, N501Y와 같은 공존 돌연변이가 백신 접종률이 높은 인구 집단에서 SARS-CoV-2가 새로운 백신 저항성 전파 경로를 진화시킬 수 있는가?
• RQ4 어느 특정 RBD 공존 돌연변이 조합이 감염성과 면역 회피 능력 향상으로 인해 주요 변이로 부상할 가능성이 가장 높은가?
• RQ5 예측된 결합 자유 에너지 변화가 ACE2 및 항체 상호작용에 대한 실험 데이터와 얼마나 높은 상관관계를 보이는가?

주요 결과

• 2021년 4월 기준 감염성 기반 자연선택이 SARS-CoV-2의 유일한 진화 메커니즘이었으며, 우연적 선택 가능성은 1.27 × 10^30분의 1 이하였다.
• 452번 및 501번 잔기에서의 돌연변이가 1년 이상 전에 감염성 향상을 크게 예측했으며, 현재 알파, 베타, 감마, 디타, 라마, 무 등 주요 변이에 핵심적으로 기여하고 있다.
• 공존 돌연변이 조합 [Y449S, N501Y]는 백신 접종률이 높은 인구 집단에서 백신 저항성의 주요 원인으로 부상하여 새로운 전파 경로를 형성하고 있음을 시사한다.
• 452번 및 501번 위치에서의 RBD 돌연변이 조합은 원형 SARS-CoV-2 바이러스보다 약 10배 높은 전파성을 갖춘 변이를 생성할 것으로 예측된다.
• 5개의 공존 돌연변이 조합 — [A411S, L452R, T478K], [L452R, T478K, N501Y], [L452R, T478K, E484K, N501Y], [K417N, L452R, T478K], [P384L, K417N, E484K, N501Y] — 는 높은 전파성과 면역 회피 능력으로 인해 주요 변이로 부상할 잠재력이 높다.
• 주요 돌연변이에 대한 예측된 BFE 변화는 루시페라제 실험 및 IC50 배수 변화 실험 데이터와 높은 상관관계를 보이며, 모델의 예측 정확도를 검증하였다.