[논문 리뷰] Robust and Scalable Models of Microbiome Dynamics

Travis E. Gibson, Georg K. Gerber|arXiv (Cornell University)|2018. 05. 11.

Bayesian Methods and Mixture Models참고 문헌 28인용 수 26

한 줄 요약

이 논문은 희소하고 노이즈가 많으며 고차원적인 시계열 마이크로바이옴 데이터로부터 강건하고 확장 가능하며 해석 가능한 미생물 상호작용 네트워크를 학습하기 위해 상호작용 모듈을 갖춘 베이지안 비모수 모델을 제안한다. 상호작용 매개변수 수를 O(n²)에서 O((log n)²)로 감소시키고, 불확실성을 전파하며, 시간에 따라 변하는 보조 변수를 사용해 비음성 조건을 강화함으로써, 정확한 시스템 식별이 가능해지고, 검증된 바 있는 것과 새로운 잠재적 억제제를 포함한 생물학적으로 타당한 단순한 동적 구조가 드러난다. 특히 무균 마우스 모델에서 *Clostridium difficile*의 억제제로서의 가능성이 제기된다.

ABSTRACT

Microbes are everywhere, including in and on our bodies, and have been shown to play key roles in a variety of prevalent human diseases. Consequently, there has been intense interest in the design of bacteriotherapies or "bugs as drugs," which are communities of bacteria administered to patients for specific therapeutic applications. Central to the design of such therapeutics is an understanding of the causal microbial interaction network and the population dynamics of the organisms. In this work we present a Bayesian nonparametric model and associated efficient inference algorithm that addresses the key conceptual and practical challenges of learning microbial dynamics from time series microbe abundance data. These challenges include high-dimensional (300+ strains of bacteria in the gut) but temporally sparse and non-uniformly sampled data; high measurement noise; and, nonlinear and physically non-negative dynamics. Our contributions include a new type of dynamical systems model for microbial dynamics based on what we term interaction modules, or learned clusters of latent variables with redundant interaction structure (reducing the expected number of interaction coefficients from $O(n^2)$ to $O((\log n)^2)$); a fully Bayesian formulation of the stochastic dynamical systems model that propagates measurement and latent state uncertainty throughout the model; and introduction of a temporally varying auxiliary variable technique to enable efficient inference by relaxing the hard non-negativity constraint on states. We apply our method to simulated and real data, and demonstrate the utility of our technique for system identification from limited data and gaining new biological insights into bacteriotherapy design.

연구 동기 및 목표

• 고차원적이고 희소하게 샘플링된, 노이즈가 많은 시계열 마이크로바이옴 데이터로부터 미생물 상호작용 네트워크를 학습하는 데 도전하는 것.
• 대규모 미생물 군집(>300개)에서 O(n²) 쌍별 상호작용을 모델링할 경우 발생하는 계산 및 통계적 부담을 줄이는 것.
• 측정 오차와 은닉 상태의 불확실성을 모델 전반에 걸쳐 전파하는 완전한 베이지안 프레임워크를 개발하는 것.
• 엄격한 제약 조건 없이 물리적으로 타당한 비음성 역학을 효율적으로 추론할 수 있도록 하는 것.
• 인과적 미생물 역학을 드러내고 박테리오테라피 설계를 지원하는 컴act하고 생물학적으로 해석 가능한 상호작용 모듈을 발견하는 것.

제안 방법

• O(n²)에서 O((log n)²)로 상호작용 계수의 수를 줄이기 위해, 상호작용 구조가 중복되는 은닉 변수의 군집(상호작용 모듈)을 도입한다.
• 측정 노이즈, 은닉 상태, 모델 매개변수 전반에 걸쳐 불확실성을 전파하기 위해 확률적 동적 시스템의 완전한 베이지안 공식화를 적용한다.
• 미생물 개체수 상태의 경직된 비음성 제약 조건을 완화하기 위해 시간에 따라 변하는 보조 변수 기법을 개발하여 효율적인 MCMC 추론을 가능하게 한다.
• 공통된 상호작용 패턴을 기반으로 미생물을 탄력적으로 군집화할 수 있도록 상호작용 모듈에 비모수적 사전분포(디리클레 과정)를 적용한다.
• 기본 역학 시스템으로 로그 변환된 일반화된 로트카-볼터라(gLV) 모델을 사용하고, 마르코프 체인 몬테카를로(MCMC)를 통해 추론한다.
• 공동 우도 프레임워크 내에서 16S rRNA 시퀀싱과 qPCR 데이터를 융합하여 상대적 풍부도와 총 생물량을 각각 추정한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 확장 가능하고 강건한 모델은 희소하고 노이즈가 많으며 고차원적인 시계열 마이크로바이옴 데이터로부터 정확한 미생물 상호작용 네트워크를 추론할 수 있는가?
• RQ2 상호작용 모듈은 복잡한 미생물 군집을 모델링하기 위해 필요한 매개변수 수를 줄이면서도 생물학적 해석 가능성을 유지할 수 있는가?
• RQ3 제안된 방법은 비음성 역학 시스템 내에서 측정 노이즈와 은닉 상태의 불확실성을 효과적으로 전파하는가?
• RQ4 모델은 박테리오테라피 설계의 맥락에서 기존에 알려진 바 있는 것과 새로운 생물학적으로 타당한 상호작용을 식별할 수 있는가?
• RQ5 제한된 데이터에서 시스템 식별 성능을 고려할 때, 기존 방법들과 비교해 모델의 성능은 어떠한가?

주요 결과

• 실제 무균 마우스 연구 데이터에서 모델은 중앙값으로 4개의 상호작용 모듈을 성공적으로 식별했으며, 7개의 미생물이 우세하고 일관된 모듈을 형성했다.
• 모델은 기존 연구에서 약하게 식별되었던 *Clostridium scindens*가 *Clostridium difficile*를 억제하는 생물학적으로 검증된 상호작용을 탐지했다.
• 모델은 *Akkermansia muciniphila*를 병원성 미생물의 잠재적 억제제로 발견했으며, 점막의 안정성을 유지하는 데 기여한다는 기존 문헌에 의해 뒷받침되는 생물학적으로 타당한 후보였다.
• 상호작용 계수의 사후 요약은 세밀한 네트워크 구조를 재현했고, 원래 연구에서의 조밀한 네트워크보다 더 명확하고 해석 가능한 생물학적 그림을 제공하는 모듈 기반 표현 방식이었다.
• 시뮬레이션 데이터에서, 조밀하고 비균일한 샘플링 조건 하에서도 모델은 기저 역학 시스템을 정확히 복원했다.
• 모델의 불확실성 전파 및 보조 변수를 통한 비음성 강제 조건 적용 덕분에 고차원적이고 희소한 환경에서도 안정적이고 효율적인 추론이 가능했다.