[논문 리뷰] Robust multiple comparisons against a control group with application in toxicology

Ludwig A. Hothorn, Felix M. Kluxen|arXiv (Cornell University)|2019. 05. 06.

Statistical Methods in Clinical Trials참고 문헌 15인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 비정규성, 이종분산성, 혼합 척도의 종속변수 등에서 고전적 덴넷 검정의 한계를 보완하기 위해 가장 가능성 있는 변환(Most Likely Transformation, MLT) 기반 덴넷 검정을 제안한다. MLT-Dunnett 검정은 노미널 유형 I 오류율을 유지하며 다양한 시뮬레이션 조건에서 뛰어난 검정력(유의력)을 보이며, 오즈비를 공통 효과 크기로 사용해 서로 다른 척도의 독성학적 종속변수를 통합적으로 분석할 수 있다.

ABSTRACT

The Dunnett procedure compares several treatment or dose groups with a control group, while controlling the familywise error rate. When deviations from the normal distribution and heterogeneous variances occur, the nominal $α$ level may be violated, and power may be reduced. Various robust modifications are discussed, whereby the novel most likely transformation (MLT)-Dunnett version is recommended as almost always appropriate by means of a simulation study. The MLT-Dunnett is especially useful because it can jointly and comparably analyse differently scaled endpoints. Furthermore, a related multiple endpoints test is proposed using the odds ratio as a common effect size. With the statistical software R, the method is readily applicable using the CRAN libraries \verb|multcomp| and \verb|mlt|, real data can be easily analyzed.

연구 동기 및 목표

• 독성학 및 임상 연구에서 정규성 및 동분산성 위반 시 고전적 덴넷 검정의 한계를 해결하기 위해.
• 연속형, 이진형, 케일드된 종속변수 등 서로 다른 척도의 다수 종속변수를 하나의 통계적 프레임워크에서 통합 분석할 수 있는 통합적이고 강력한 방법을 개발하기 위해.
• 동시 신뢰구간과 다중성 보정 p-값과의 호환성을 확보하여 해석 가능성 향상과 규제 지침에 부합하기 위해.
• 비모수적, Satterthwaite 보정, 샌드위치 추정, M-추정, MLT 기반 접근법을 포함한 다수의 덴넷 검정 대체 방법을 평가하고 비교하기 위해.
• 실제 비임상 및 임상 연구에 적용 가능한 실용적 R 기반 구현을 제공하기 위해 CRAN 패키지 multcomp, mlt, tram을 활용한다.

제안 방법

• 다양한 척도의 종속변수에서 분산 안정화와 정규성 향상을 위해 가장 가능성 있는 변환(Most Likely Transformation, MLT)을 적용하여 공통 검정 프레임워크를 구축한다.
• multcomp R 패키지를 통해 동시 신뢰구간(sCIs)과 다중성 보정 p-값을 사용한 최대 t 다중 대비 검정(max-t multiple contrast test)을 적용한다.
• 혼합 종속변수에서 공통 효과 크기로 오즈비를 추정하기 위해 연속형 결과에 대한 로지스틱 회귀(COLR)를 활용하여 통합 추론을 가능하게 한다.
• 이종분산성 하에서 분산 추정의 강력성을 확보하기 위해 샌드위치 추정기법과 Satterthwaite 자유도 근사법을 통합한다.
• 각 그룹의 최적 변환을 가능하게 하기 위해 MLT를 사용하여 우도를 최대화하는 변환을 추정함으로써 왜도 및 이질적 분산에 대한 강건성을 향상시킨다.
• MLT를 덴넷의 절차와 융합하여 제어군 대비 다중 비교를 위한 통합적이고 강력한 검정 방법을 개발한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 비정규성과 이종분산성 하에서 MLT-Dunnett 검정이 고전적 검정 및 기타 강력한 덴넷 수정법 대비 유형 I 오류율과 검정력에서 어떻게 성능을 보이는가?
• RQ2 MLT-Dunnett 절차는 독성학 연구에서 연속형, 이진형, 케일드된 종속변수 등 서로 다른 척도의 다수 종속변수를 통합적이고 공정하게 분석할 수 있는가?
• RQ3 정규성 및 분산 동질성에 대한 사전 검정이 다중 비교 절차의 타당성과 해석 가능성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 오즈비를 공통 효과 크기로 사용함으로써 혼합 척도의 종속변수에서 다중 종속변수 검정의 일관된 해석이 어떻게 가능해지는가?
• RQ5 제어군 크기가 처리군 크기를 초과하는 비균형 그룹 크기의 소표본 설계에서 MLT-Dunnett의 성능은 어떠한가?

주요 결과

• MLT-Dunnett 검정은 다양한 분포 위반 조건에서 노미널 유형 I 오류율(α)을 유지하며, 분산 이종성과 왜도에 대해 강건함을 입증하였다.
• 시뮬레이션 연구에서 MLT-Dunnett는 모든 검정 절차 중에서 가장 높은 검정력을 보였으며, 특히 높은 분산 이종성과 소표본 크기 조건에서 두드러진 성능을 보였다.
• 비모수적, Satterthwaite 보정, 샌드위치 추정, M-추정 기반 방법 대비 MLT-Dunnett는 검정력과 오류율 통제 측면에서 뛰어난 성능을 보였다.
• 제어군 크기 $ n_0 > n_i $ 인 비균형 설계에서 MLT-Dunnett는 잘 校정되어 있었지만, 다른 방법(예: 덴넷, Satterthwaite)은 과도하게 보수적이거나 과민해지는 경향을 보였다.
• COLR를 활용한 오즈비 기반 다중 종속변수 검정은 혼합 척도의 종속변수 간 일관된 통합 추론을 가능하게 하여 생물학적 해석 가능성을 향상시켰다.
• 실제 독성학 데이터 조건에서 강건성과 일관된 성능을 보이며, MLT-Dunnett는 '거의 항상 적합한 방법'으로 권장된다.