[논문 리뷰] Role of mitochondria and network connectivity in intercellular calcium oscillations

Irina V. Dokukina, Maria E. Gracheva외 2명|arXiv (Cornell University)|2005. 09. 08.

Optical Imaging and Spectroscopy Techniques인용 수 2

한 줄 요약

이 연구는 연결된 세포 네트워크에서 미토콘드리아 칼슘 조절 및 세포 간 칼슘 신호 전파를 연구하기 위한 계산 모델을 개발한다. 인오시톨 1,4,5-트리포스포레이트(IP3)의 확산이 칼슘 파동 전파를 이끌고, 칼슘 확산이 인접 세포 간 진동을 동기화하며, 네트워크 구조가 신호 동역학에 상당한 영향을 미친다.

ABSTRACT

Mitochondria are large-scale regulators of cytosolic calcium under normal cellular conditions. In this paper we model the complex behavior of mitochondrial calcium during the action of inositol 1,4,5-trisphosphate on a single cell and find results that are in good agreement with recent experimental studies. We also study the influence of the cellular network connectivity on intercellular signalling via gap junction diffusion. We include in our model the dependence of the junctional conductivity on the cytosolic calcium concentrations in adjacent cells. We consider three different mechanisms of calcium wave propagation through gap junctions: via calcium diffusion, inositol 1,4,5-trisphosphate diffusion, and both calcium and inositol 1,4,5-trisphosphate diffusion. We show that inositol 1,4,5-trisphosphate diffusion is the mechanism of calcium wave propagation and that calcium diffusion is the mechanism of synchronization of cytosolic calcium oscillations in adjacent cells. We also study the role of different topological configurations of cellular connectivity on these phenomena and show that within the context of the model different topological structures play an important role in calcium wave propagation.

연구 동기 및 목표

• 단일 세포에서 IP3 유도 신호 전파 중 세포질 칼슘 농도를 조절하는 미토콘드리아의 역할을 이해하기 위해.
• 간극 접합을 통한 세포 간 연결성이 세포 간 칼슘 신호 전파에 미치는 영향을 조사하기 위해.
• 칼슘 파동 전파 및 진동 동기화에 있어 칼슘과 IP3 확산의 상대적 기여도를 규명하기 위해.
• 세포 연결의 다양한 구조적 구성이 칼슘 파동 전파 및 동기화에 미치는 영향을 검토하기 위해.

제안 방법

• 세포 내 칼슘 동역학을 미토콘드리아 칼슘 흡수 및 방출과 연계한 수학적 모델을 개발한다.
• 세포 간 간극 접합을 통한 확산을 포함하며, 접합의 전도도는 세포질 칼슘 농도에 따라 달라진다.
• 세포 간 신호 전파의 세 가지 메커니즘을 시뮬레이션한다: Ca2+ 확산 단독, IP3 확산 단독, Ca2+ 및 IP3 확산의 조합.
• 다양한 네트워크 구조에서 파동 전파 및 진동 동기화를 분석하기 위해 수치 시뮬레이션을 수행한다.
• 칼슘 유니포트 및 Na+/Ca2+ 교환체의 기존 동역학 방정식을 사용해 미토콘드리아 칼슘 조절을 모델링한다.
• 다양한 연결 구조(예: 선형, 고리, 무작위 네트워크)에서 신호 전파 속도 및 동기화 패턴을 분석한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 단일 세포에서 IP3 신호에 대한 반응으로 미토콘드리아는 세포질 칼슘 역학을 어떻게 조절하는가?
• RQ2 세포 네트워크를 통해 칼슘 파동을 전파하는 데 주로 기여하는 확산성 메신저는 Ca2+인지 IP3인지?
• RQ3 칼슘 확산은 인접 세포 간 세포질 칼슘 진동을 동기화하는 데 어떤 역할을 하는가?
• RQ4 세포 연결의 구조적 구성이 칼슘 파동 전파 및 진동 동기화에 미치는 영향은 어떠한가?

주요 결과

• 모델은 IP3 자극 하에서 실험적으로 관찰된 미토콘드리아 칼슘 역학을 재현하여 생물학적 타당성을 입증한다.
• IP3 확산이 세포 네트워크 전역에서 장거리 칼슘 파동 전파의 주요 메커니즘이다.
• 칼슘 확산은 인접 세포 간 세포질 칼슘 진동을 동기화하는 데 필수적이다.
• 다양한 네트워크 구조는 칼슘 파동 전파 속도와 신뢰성에 상당한 영향을 미친다.
• 세포질 칼슘 농도에 의해 조절되는 접합 전도도는 신호 전달을 형상화하는 피드백 루프를 형성한다.
• Ca2+ 및 IP3의 조합 확산은 각각 단독으로 사용할 경우보다 더 강력하고 조율된 신호 전달을 이끈다.