[논문 리뷰] Roles of Diffusion Dynamics and Molecular Concentration Gradients in Cellular Differentiation and Three-Dimensional Tissue Development

Richard J. McMurtrey|arXiv (Cornell University)|2017. 07. 26.

Chemical Reactions and IsotopesPharmacology, Toxicology and Pharmaceutics참고 문헌 71인용 수 17

한 줄 요약

이 논문은 3차원 조직 구조에서 분자의 확산 및 농도 기울기를 수학적으로 모델링하여, 이러한 역학이 줄기세포 분화 및 대사 상태를 어떻게 조절하는지 설명한다. 3차원 세포 환경에 푸아르의 법칙과 반응-확산 방정식을 적용함으로써, 본 연구는 확산 제한에 의한 신호 전달 기울기가 재생의학 및 질병 모델링 맥락에서 세포의 운명 결정과 조직 패턴 형성에 결정적으로 영향을 준다는 것을 입증한다.

ABSTRACT

Recent advancements in the ability to construct three-dimensional (3D) tissues and organoids from stem cells and biomaterials have not only opened abundant new research avenues in disease modeling and regenerative medicine but also have ignited investigation into important aspects of molecular diffusion in 3D cellular architectures. This paper describes fundamental mechanics of diffusion with equations for modeling these dynamic processes under a variety of scenarios in 3D cellular tissue constructs. The effects of these diffusion processes and resultant concentration gradients are described in the context of the major molecular signaling pathways in stem cells that both mediate and are influenced by gas and nutrient concentrations, including how diffusion phenomena can affect stem cell state, cell differentiation, and metabolic states of the cell. The application of these diffusion models and pathways is of vital importance for future studies of developmental processes, disease modeling, and tissue regeneration.

연구 동기 및 목표

• 세포가 삼차원(3D) 조직 및 기관오이드 시스템에서 어떻게 분자의 확산과 농도 기울기가 영향을 받는지 이해하는 것.
• 정량적 확산 방정식을 사용하여 3차원 세포 구조에서 기체 및 영양소의 운반 물리적 역학을 모델링하는 것.
• 특히 다양한 대사 및 산소 조건에서 확산 과정과 핵심 신호 전달 경로 간의 상호작용을 조사하는 것.
• 확산 제한을 고려하여 3차원 조직 공학 및 질병 모델링의 최적화를 위한 이론적 프레임워크를 제공하는 것.
• 기계적 확산 모델링을 통해 3차원 배양 조직 형성과 생체 내 발달 과정 간 격차를 메우는 것.

제안 방법

• 3차원 세포외 기질 및 세포 집합체에서 분자 운반을 모델링하기 위해 푸아르의 제1 및 제2법칙을 적용하는 것.
• 모르펜 및 성장 인자와 같은 신호 분자의 시공간 역학을 기술하기 위해 반응-확산 방정식을 통합하는 것.
• 조직 가장자리에서 산소 및 영양소 공급을 반영한 생리학적 환경을 반영한 경계 조건을 사용하는 것.
• 신호 분자의 확산 매개 기울기에 대한 줄기세포 반응을 모델링하여 분자 농도와 세포의 운명 결정 간의 연관성을 설정하는 것.
• 예를 들어 당해리소스 대비 산화적 인산화화합물의 변화와 같은 대사 상태 변화를 확산에 의한 산소 및 영양소 가용성과 통합하는 것.
• 기울기 형성과 그에 따른 지역적 세포 분화에 미치는 영향을 예측하기 위해 이질적인 3차원 조직 구조를 시뮬레이션하는 것.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 확산 역학은 3차원 조직 및 기관오이드 시스템에서 분자 농도 기울기를 어떻게 형성하는가?
• RQ2 확산 제한에 의한 운반 과정이 줄기세포 분화 및 대사 표현형을 얼마나 규제하는가?
• RQ3 산소 및 영양소 기울기는 3차원 조직 구조에서 세포 운명의 공간적 패턴 형성에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ4 3차원 세포외 환경에서 신호 기울기의 형성과 안정성에 영향을 주는 주요 매개변수는 무엇인가?
• RQ5 확산 모델은 3차원 질병 모델링 및 재생의학 적용 분야의 설계 및 해석을 어떻게 향상시킬 수 있는가?

주요 결과

• 3차원 조직에서의 확산 제한은 신호 분자의 안정적이고 공간적으로 이질적인 농도 기울기를 형성하며, 이는 지역적 세포 분화에 직접적인 영향을 준다.
• 푸아르의 법칙에 의해 규정되는 산소 및 영양소 기울기는 3차원 구조에서 대사 존화를 유도하며, 저산소 핵심 영역에서는 당해리소스 표현형이 지배적이다.
• 이론적 모델링은 3차원 시스템에서의 모형 기울기가 2차원 모델보다 확산 계수 및 분해 속도에 더 민감하다는 것을 보여준다.
• 특히 낮은 순환 환경에서 확산 역학에 의해 유도된 국소 분자 농도가 줄기세포의 운명 결정에 강하게 영향을 준다.
• 모델은 기질 다공성 또는 순환 조건을 증가시키면 확산 지연을 크게 줄이고 공학적 조직 내에서 신호의 균일성을 향상시킬 수 있다는 것을 예측한다.
• 3차원에서의 반응-확산 시스템은 2차원과는 다릅니다. 이는 발달 생물학 및 조직 공학에 중요한 함의를 지닌 잠재적 패턴 형성 행동을 나타낸다.