[논문 리뷰] Sample Size Calculation for Active-Arm Trial with Counterfactual Incidence Based on Recency Assay

Fei Gao, David V. Glidden외 2명|arXiv (Cornell University)|2020. 11. 02.

HIV/AIDS Research and Interventions참고 문헌 12인용 수 10

한 줄 요약

이 논문은 인간면역결핍바이러스(HIV) 전노예 예방요법(PrEP)를 위한 새로운 일측 활성제어 임상시험 설계를 제안하며, PrEP 미사용자 집단에서 수거한 샘플에 대한 최근성 검사(recency assays)를 활용해 반사적 위약 발생률을 추정한다. HIV 감염 지속 기간을 나타내는 생체표지물질을 활용함으로써, 동시 대조군이 없는 비열등성 시험에 대한 표본 크기 및 검정력 계산이 가능해지며, 이는 높은 PrEP 효과성으로 인해 대규모 활성제어 시험의 실현 가능성이 떨어질 경우의 실용적 대안을 제공한다.

ABSTRACT

The past decade has seen tremendous progress in the development of biomedical agents that are effective as pre-exposure prophylaxis (PrEP) for HIV prevention. To expand the choice of products and delivery methods, new medications and delivery methods are under development. Future trials of non-inferiority, given the high efficacy of ARV-based PrEP products as they become current or future standard of care, would require a large number of participants and long follow-up time that may not be feasible. This motivates the construction of a counterfactual estimate that approximates incidence for a randomized concurrent control group receiving no PrEP. We propose an approach that is to enroll a cohort of prospective PrEP users and augment screening for HIV with laboratory markers of duration of HIV infection to indicate recent infections. We discuss the assumptions under which these data would yield an estimate of the counterfactual HIV incidence and develop sample size and power calculations for comparisons to incidence observed on an investigational PrEP agent.

연구 동기 및 목표

• 높은 효과성을 보이는 PrEP 제제에 대한 대규모 활성제어 비열등성 시험의 실현 가능성 도전 과제를 해결하기 위해.
• 선별된 PrEP 미사용자 집단의 종단적 코hort에서 최근성 검사를 활용해 반사적 위약 HIV 유병률을 추정하는 방법을 개발하기 위해.
• 연구 대상 PrEP 제제를 반사적 유병률 추정치와 비교하는 일측 시험에 대한 표본 크기 및 검정력 계산을 제공하기 위해.
• 유사한 HIV 감염 위험 및 독립적인 선별 참여 가정 하에 이 방법의 탄력성 평가하기 위해.
• 기존 근사치를 초월해 개선된 유병률 추정을 위한 우도 기반 및 베이지안 방법의 사용 탐색하기 위해.

제안 방법

• 기본 시점(시간 0)에서 HIV 음성, PrEP 미사용자로 구성된 코hort를 이용해 반사적 유병률을 추정하기 위해 사용한다.
• HIV 양성자들을 최근 감염(선별 전 T개월 이내) 또는 장기 감염으로 분류하기 위해 최근성 검사를 적용한다.
• 기본 시점에서의 최근 감염자 비율을 이용해 반사적 유병률 λ₀를 추정한다.
• 로그 유병률 추정치 분포의 정규 근사에 기반한 폐쇄형 공식을 사용해 표본 크기 및 검정력을 유도한다.
• 최근성 기반 유병률 추정치(λ̂₀)와 활성군 유병률 추정치(λ̂₁)의 渐近적 독립성을 기반으로 한다.
• 더 정확한 설계 평가를 위해 폐쇄형 계산의 대안으로 시뮬레이션 기반 접근법을 고려한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 PrEP 미사용 코hort에서의 최근성 검사 데이터가 반사적 위약 HIV 유병률을 신뢰할 수 있게 추정할 수 있는가?
• RQ2 기본 시점에서 반사적 유병률 추정치와 비교하는 일측 시험에서 원하는 검정력을 확보하기 위해 필요한 표본 크기는 얼마인가?
• RQ3 HIV 감염 위험의 동질성 및 선별 참여 가정이 반사적 유병률 추정의 타당성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 최근성 검사의 오분류 오차가 유병률 추정치에 얼마나 영향을 미치며, 검정력에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 최근성 윈도우 T의 선택이 반사적 유병률 추정치의 정밀도 및 타당성에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 제안된 방법은 최근성 검사 데이터를 활용해 반사적 위약 유병률을 추정함으로써 일측 PrEP 시험에 대한 표본 크기 및 검정력 계산을 가능하게 한다.
• 최근성 기반 유병률 추정치(Kassanjee 등, 2012)는 기본 시점에서 최근 감염이 확인된 HIV 양성자들로부터 λ₀를 추정하는 데 기초가 된다.
• λ̂₀와 λ̂₁의 渐近적 독립성 덕분에 정규 근사를 기반으로 한 폐쇄형 표본 크기 공식을 도출할 수 있으며, 실측 검정력은 명목상 수준에 근접한다.
• 이 방법은 최근성 코hort와 활성군 시험 참가자 간의 HIV 감염 위험 분포가 유사할 경우 가장 실현 가능성이 높다.
• 최근성 검사의 오분류 비율은 표본 크기를 늘려도 줄일 수 없는 주요 변동성 원천이므로, 정확한 오류 비율 추정이 필수적이다.
• 이 방법은 대규모 차이가 예상되는 PrEP와 비-PrEP 그룹 간 유병률 차이가 큰 높은 효과성을 보이는 PrEP 제제 평가에 가장 적합하다.