[논문 리뷰] Sample size calculations for n-of-1 trials

Jiabei Yang, Jon A. Steingrimsson외 1명|arXiv (Cornell University)|2021. 10. 18.

Statistical Methods in Clinical Trials참고 문헌 17인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 다수의 n-of-1 시험에서 표본 크기를 계산하기 위한 종합적인 방법을 제시하며, 다수준 모형을 사용하여 인구 평균 효과와 개인별 효과를 동시에 추정한다. 통계적 검정력과 표준오차를 위한 공식을 유도하고, 먼저 검정력을 고려한 후 정밀도를 고려하는 순차적 설계 선택 전략을 제안하며, 실용적 사용을 위해 R Shiny 앱으로 구현한다.

ABSTRACT

N-of-1 trials, single participant trials in which multiple treatments are sequentially randomized over the study period, can give direct estimates of individual-specific treatment effects. Combining n-of-1 trials gives extra information for estimating the population average treatment effect compared with randomized controlled trials and increases precision for individual-specific treatment effect estimates. In this paper, we present a procedure for designing n-of-1 trials. We formally define the design components for determining the sample size of a series of n-of-1 trials, present models for analyzing these trials and use them to derive the sample size formula for estimating the population average treatment effect and the standard error of the individual-specific treatment effect estimates. We recommend first finding the possible designs that will satisfy the power requirement for estimating the population average treatment effect and then, if of interest, finalizing the design to also satisfy the standard error requirements for the individual-specific treatment effect estimates. The procedure is implemented and illustrated in the paper and through a Shiny app.

연구 동기 및 목표

• 치료 효과 이질성이 존재하는 상황에서 n-of-1 시험의 집합에 대한 공식적인 표본 크기 절차가 부족한 문제를 해결하기 위해.
• 인구 평균 치료 효과 추정에 충분한 검정력을 확보하는 설계 프레임워크를 개발하기 위해.
• 필요한 경우 개인별 치료 효과 추정의 정밀도 요구사항을 통합하기 위해.
• 연구자가 통계 모형과 소프트웨어를 활용하여 n-of-1 시험 집합을 계획할 수 있는 실용적이고 구현 가능한 방법을 제공하기 위해.
• 단일 시험과 고정된 순서를 초월하여 유연한 다중 순서, 다중 기간 설계로 기존 표본 크기 방법을 확장하기 위해.

제안 방법

• n-of-1 시험에서 반복 측정 자료로부터 인구 평균 효과와 개인별 효과를 동시에 추정하기 위해 다수준 모형을 사용한다.
• 주요 설계 요소를 정의한다: 치료 순서, 각 순서의 참가자 수, 각 치료 기간당 측정 횟수.
• 인구 효과 추정을 위한 통계적 검정력과 개인 효과 추정을 위한 표준오차를 바탕으로 표본 크기 공식을 유도한다.
• 두 단계 설계 전략을 활용한다: 먼저 검정력 기준을 충족하는 설계를 선별하고, 필요에 따라 정밀도(표준오차) 기준으로 보완한다.
• 기존 지식이나 추정치로부터 유도된 분산 성분을 활용하여 정규 이론 기반으로 필요한 표본 크기를 계산한다.
• 실시간 표본 크기 계획과 설계 탐색을 위한 R Shiny 웹 애플리케이션으로 이 방법을 구현한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 n-of-1 시험 집합에서 인구 평균 치료 효과를 추정하기 위해 충분한 검정력을 확보하기 위해 필요한 표본 크기는 얼마인가?
• RQ2 개인별 치료 효과 추정의 정밀도(낮은 표준오차)를 확보하기 위해 설계를 어떻게 최적화할 수 있는가?
• RQ3 어떤 순서, 참가자 수, 측정 횟수 조합이 검정력과 정밀도 기준을 모두 충족하는가?
• RQ4 치료 기간 수, 순서 수, 반복 측정 횟수의 변화가 통계적 효율성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 설계의 유연성은 n-of-1 시험 집합에서 치료 효과 추정의 효율성과 정확성에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 제안된 방법은 인구 수준의 검정력과 개인 수준의 정밀도에 공식적으로 연결된 표본 크기를 기반으로 n-of-1 시험 집합의 체계적 설계를 가능하게 한다.
• 먼저 검정력 기준을 충족시키고, 이후 표준오차 기준으로 보완하는 두 단계 설계 전략은 실용적이고 효율적인 최적 설계 도달 경로를 제공한다.
• 이 방법은 다수의 순서, 다양한 치료 기간 수, 기간당 반복 측정을 고려하여 설계의 유연성을 높인다.
• 시뮬레이션 결과와 Shiny 앱을 통해 이 방법이 통계적 성질이 명확한 데이터 기반의 n-of-1 시험 집합 설계를 효율적으로 지원함을 입증한다.
• 반복 측정과 참가자 간 정보 공유를 활용함으로써 전통적인 RCT와 단일 n-of-1 시험보다 추정 효율성을 향상시킨다.
• 이 방법은 다수의 치료, 이산형 결과, 워שוט 기간을 통한 유도 효과 등 더 복잡한 시나리오로도 확장 가능하다.