[논문 리뷰] Scalable HPC and AI Infrastructure for COVID-19 Therapeutics

Hyungro Lee, André Merzky외 16명|arXiv (Cornell University)|2020. 10. 20.

Scientific Computing and Data Management참고 문헌 19인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 SARS-CoV-2를 대상으로 한 시뮬레이션 기반 약물 발굴을 가속화하기 위해 물리 기반 시뮬레이션, 머신러닝, 향상된 샘플링 방법을 통합한 확장 가능한 고성능 계산(HPC) 및 인공지능(AI) 인프라를 제시한다. 이 프레임워크는 미국과 유럽의 여러 페타플롭급 HPC 플랫폼을 활용하여 42억 개 이상의 분자를 스크리닝했으며, 1,000개 이상의 실험적으로 검증된 타겟을 식별하고 수십 가지를 임상 시험 이전 단계로 진전시켰다.

ABSTRACT

COVID-19 has claimed more 1 million lives and resulted in over 40 million infections. There is an urgent need to identify drugs that can inhibit SARS-CoV-2. In response, the DOE recently established the Medical Therapeutics project as part of the National Virtual Biotechnology Laboratory, and tasked it with creating the computational infrastructure and methods necessary to advance therapeutics development. We discuss innovations in computational infrastructure and methods that are accelerating and advancing drug design. Specifically, we describe several methods that integrate artificial intelligence and simulation-based approaches, and the design of computational infrastructure to support these methods at scale. We discuss their implementation and characterize their performance, and highlight science advances that these capabilities have enabled.

연구 동기 및 목표

• 코로나19를 극복하기 위한 빠르고 대규모의 시뮬레이션 기반 약물 개발의 급박한 필요성을 해결한다.
• 약물 후보 물질을 위한 광범위한 화학적 공간(~10^68개 화합물)을 탐색하는 데 있어 계산적으로 해결 불가능한 문제를 극복한다.
• 다양한 척도와 방법을 통합한 약물 개발 워크플로우를 지원하기 위해 확장 가능하고 이종적인 HPC 및 AI 인프라를 개발한다.
• 물리 기반 시뮬레이션과 머신러닝을 통합하여 리드 화합물 선별의 정확성과 효율성을 향상시킨다.
• 국가 및 국제적 슈퍼컴퓨팅 시설 간에 지속적이고 임무 중심의 계산 캠페인을 가능하게 한다.

제안 방법

• SARS-CoV-2 단백질 타겟의 다양한 구조적 상태에서 리간드 결합을 평가하기 위해 앙상블 도킹을 활용한다.
• 거시적(ESMACS-CG) 및 미시적(ESMACS-FG) 자유 에너지 추정을 사용하여 결합 친화도 예측을 정밀화한다.
• 머신러닝 기반 향상된 샘플링을 통합하여 구조적 변형 샘플링 속도를 가속화하고 결합 에너지 정확도를 향상시킨다.
• 19개의 화합물 변환에 대해 상대적 결합 자유 에너지 변화(ΔΔG)를 계산함으로써 TIES(향상된 샘플링을 통한 열역학적 통합)를 사용해 리드 최적화를 수행한다.
• TACC Frontera, ANL Theta, ORNL Summit, LRZ SuperMUC-NG 등 다양한 플랫폼 간에 이종적 워크플로우를 조율하기 위해 RADICAL-Cybertools 미들웨어를 활용한다.
• 추상화 기법과 고성능 계산 워크로드를 결합하여 대규모 MPI 기반 시뮬레이션과 AI 추론을 효율적으로 관리한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 HPC와 AI는 어떻게 통합되어 대규모로 SARS-CoV-2 치료제를 개발하는 데 가속화할 수 있는가?
• RQ2 약물 개발에서 다양한 이종적이고 고처리량 워크플로우를 지원하기 위해 어떤 계산 인프라가 필요한가?
• RQ3 머신러닝 서rogate 모델은 시뮬레이션 기반 자유 에너지 계산의 효율성을 얼마나 향상시킬 수 있는가?
• RQ4 다중 척도 시뮬레이션 방법(예: ESMACS, TIES)은 SARS-CoV-2 타겟에 대해 고친화도 리간드를 식별하고 최적화하는 데 얼마나 효과적인가?
• RQ5 통합적이고 확장 가능한 인프라는 여러 국제 HPC 플랫폼 간에 지속적이고 임무 중심의 계산 캠페인을 가능하게 할 수 있는가?

주요 결과

• 이 인프라는 10여 개 이상의 SARS-CoV-2 약물 타겟에 대해 42억 개 이상의 분자를 스크리닝하는 데 기여했다.
• 1,000개 이상의 화합물이 식별되고 실험적으로 검증되었으며, 수십 개는 고도의 테스트 단계로 진전되었다.
• 이 캠페인은 TACC Frontera, ANL Theta, ORNL Summit, LRZ SuperMUC-NG 등 다양한 이종 HPC 플랫폼에서 수백만 개의 노드 시간을 소비했다.
• ESMACS-FG는 높은 친화도를 가지는 결합체를 효과적으로 걸러내었으며, 화합물 1625는 도킹과 자유 에너지 계산을 통해 강력한 결합 친화도를 확인받았다.
• TIES 분석 결과, 19개의 화합물 변환 중 12개가 불리한 결합 친화도 변화(ΔΔG > +1 kcal/mol)를 보였고, 7개는 유의미한 변화가 없었다.
• 도킹 점수(ChemGauss4)와 ESMACS-FG의 결합 자유 에너지 간 상관관계는 전반적으로 낮았지만, ESMACS-FG는 높은 친화도를 가지는 화합물을 성공적으로 걸러내어 정밀한 필터로서의 유용성을 입증했다.