[논문 리뷰] Semi-parametric Bayesian variable selection for gene-environment interactions

Jie Ren, Fei Zhou외 6명|arXiv (Cornell University)|2019. 06. 03.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 44인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 고차원 유전체 데이터에서 선형 및 비선형 유전자-환경(G×E) 상호작용을 동시에 식별할 수 있는 새로운 반모수 베이지안 변수 선택 모델을 제안한다. 비선형 효과를 모델링하기 위해 B-스플라인을 사용하고, 개별 및 그룹 수준에서 계층적 스파이크-슬랩 사전분포를 적용함으로써 자동으로 구조적 식별(주효과만, G×E 상호작용, 유전적 효과 없음)을 가능하게 하여 시뮬레이션 및 실데이터 분석에서 뛰어난 성능을 보였다.

ABSTRACT

Many complex diseases are known to be affected by the interactions between genetic variants and environmental exposures beyond the main genetic and environmental effects. Study of gene-environment (G$ imes$E) interactions is important for elucidating the disease etiology. Existing Bayesian methods for G$ imes$E interaction studies are challenged by the high-dimensional nature of the study and the complexity of environmental influences. Many studies have shown the advantages of penalization methods in detecting G$ imes$E interactions in "large p, small n" settings. However, Bayesian variable selection, which can provide fresh insight into G$ imes$E study, has not been widely examined. We propose a novel and powerful semi-parametric Bayesian variable selection model that can investigate linear and nonlinear G$ imes$E interactions simultaneously. Furthermore, the proposed method can conduct structural identification by distinguishing nonlinear interactions from main-effects-only case within the Bayesian framework. Spike and slab priors are incorporated on both individual and group levels to identify the sparse main and interaction effects. The proposed method conducts Bayesian variable selection more efficiently than existing methods. Simulation shows that the proposed model outperforms competing alternatives in terms of both identification and prediction. The proposed Bayesian method leads to the identification of main and interaction effects with important implications in a high-throughput profiling study with high-dimensional SNP data.

연구 동기 및 목표

• 고차원 '큰 p, 작은 n' 설정에서 기존의 베이지안 방법이 복잡한 G×E 상호작용을 탐지하는 데 한계를 보이는 문제를 해결하기 위해.
• 선형 및 비선형 G×E 상호작용을 동시에 식별할 수 있는 방법을 개발하기 위해.
• 베이지안 프레임워크 내에서 주효과만, G×E 상호작용, 유전적 효과 없음 사이를 구분하는 구조적 식별을 가능하게 하기 위해.
• 기존의 페널티 및 베이지안 대안들에 비해 변수 선택 효율성과 예측 정확도를 향상시키기 위해.

제안 방법

• 비선형 G×E 상호작용을 모델링하기 위해 비선형 패턴을 민첩하게 포착할 수 있도록 B-스플라인 기저 전개를 사용한다.
• 개별 및 그룹 수준에서 스파이크-슬랩 사전분포를 적용한 계층적 베이지안 모델을 구현하여 중요한 효과의 희박한 선택을 가능하게 한다.
• 그룹의 스플라인 계수에 다변량 라플라스 사전분포와 개별 계수에 단변량 라플라스 사전분포를 사용하여 수축과 선택을 유도한다.
• 고차원 설정에서의 빠른 MCMC 계산을 위해 C++로 가속화된 핵심 모듈을 포함한 효율적인 깁스 샘플러를 구현한다.
• 스플라인 기저 변환을 통해 계수 함수의 변동성, 비영인 일정값, 영일 경우를 구분함으로써 자동으로 구조적 식별을 가능하게 한다.
• 임상 공변량을 통합하고 모델링 프레임워크 내에서 혼란 요인을 고려함으로써 추정 정확도를 향상시킨다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 베이지안 변수 선택 방법은 고차원 유전체 데이터에서 선형 및 비선형 유전자-환경 상호작용을 효과적으로 탐지할 수 있는가?
• RQ2 제안된 방법은 통합 프레임워크 내에서 주효과만, G×E 상호작용, 유전적 효과 없음 사이를 얼마나 잘 구분할 수 있는가?
• RQ3 B-스플라인을 통한 반모수 모델링의 포함이, 파라미터 모델 대비 탐지 능력과 예측 정확도를 향상시키는가?
• RQ4 계층적 스파이크-슬랩 사전분포 구조는 고차원 G×E 상호작용 연구에서 변수 선택 효율성을 얼마나 향상시키는가?
• RQ5 기존의 페널티 및 베이지안 방법들과 비교하여 제안된 방법은 실세계 고속도 SNP 데이터에서 어떻게 성능을 발휘하는가?

주요 결과

• 제안된 방법은 다양한 시뮬레이션 시나리오에서 경쟁 대안들에 비해 변수 식별 및 예측 정확도에서 뛰어난 성능을 보였다.
• 노스팅스 헬스 스터디 데이터에서 비선형 G×E 상호작용을 성공적으로 탐지하였으며, 그림 1은 선형 상호작용 가정의 위반을 명확히 보여주었다.
• 실데이터 응용에서 rs1106380, rs10999234, rs796945와 같은 SNP들과의 유의미한 G×E 상호작용을 식별하였으며, 신뢰구간은 그들의 생물학적 관련성을 지지하였다.
• 계층적 스파이크-슬랩 사전분포 구조는 개별 및 그룹 수준에서 중요한 효과의 효율적 선택을 가능하게 하여 임의의 양성 결과를 줄였다.
• MCMC 알고리즘은 빠른 수렴과 계산 성능를 보였으며, 핵심 모듈은 C++로 구현되어 성능 확장성이 확보되었다.
• 주효과만과 진정한 G×E 상호작용 사이를 구분하는 데 뛰어난 정확도를 보이며, 이는 그 구조적 식별 능력을 확인하였다.