[논문 리뷰] SemiCompRisks: An R Package for Independent and Cluster-Correlated Analyses of Semi-Competing Risks Data

Danilo Alvares, Sebastien Haneuse외 2명|arXiv (Cornell University)|2018. 01. 10.

Bayesian Methods and Mixture Models참고 문헌 25인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 가속화된 실패 시간 또는 비례 위험 프레임워크 하에서 민감한 베이지안 및 최우도 추정을 가능하게 하는 SemiCompRisks R 패키지를 소개한다. 이 패키지는 독립적이고 클러스터 상관 구조를 가진 데이터, 매개수/비모수 기반 위험 함수, 랜덤 효과, 마르코프/반마르코프 가정을 지원하며, 생존 분석 분야에서의 모델 다용성과 실용적 구현에 기여한다.

ABSTRACT

Semi-competing risks refer to the setting where primary scientific interest lies in estimation and inference with respect to a non-terminal event, the occurrence of which is subject to a terminal event. In this paper, we present the R package SemiCompRisks that provides functions to perform the analysis of independent/clustered semi-competing risks data under the illness-death multi-state model. The package allows the user to choose the specification for model components from a range of options giving users substantial flexibility, including: accelerated failure time or proportional hazards regression models; parametric or non-parametric specifications for baseline survival functions; parametric or non-parametric specifications for random effects distributions when the data are cluster-correlated; and, a Markov or semi-Markov specification for terminal event following non-terminal event. While estimation is mainly performed within the Bayesian paradigm, the package also provides the maximum likelihood estimation for select parametric models. The package also includes functions for univariate survival analysis as complementary analysis tools.

연구 동기 및 목표

• 반경상 위험 설정에서 종속적 총기 사건(예: 사망)이 독립적 낙관으로 간주되는 단변량 생존 모델의 한계를 해결하기 위해.
• 병변-사망 다중상태 모델 하에서 독립적이고 클러스터 상관 구조를 가진 반경상 위험 데이터를 모두 지원하는 포괄적이고 사용자 友好的 R 패키지를 제공하기 위해.
• 가속화된 실패 시간 및 비례 위험 회귀를 포함한 민감한 모델링 옵션을 제공하며, 매개수 또는 비모수 기반 생존 함수와 랜덤 효과 분포를 지원하기 위해.
• 일부 매개수 모델에 대해 베이지안 추정과 최대우도 추정을 통합하여 다양한 데이터 구조에서 신뢰할 수 있는 추론을 가능하게 하기 위해.
• 실제 줄기세포 이식 데이터를 활용한 예시 분석과 비너지트(비너지트)를 통한 광범위한 문서화를 통해 실용적 적용을 지원하기 위해.

제안 방법

• 패키지는 초기 상태에서 비종료 사건(예: 질병 진단)으로의 전이, 그 다음 종료 사건(예: 사망)으로의 전이를 나타내는 병변-사망 다중상태 모델을 구현한다. 전이는 불가역적이다.
• 비종료 사건 이후 종료 사건에 대해 마르코프 또는 반마르코프 가정을 지원하며, 사건 시간 간의 의존성을 모델링할 수 있도록 한다.
• 주로 MCMC를 사용한 베이지안 프레임워크 내에서 추정을 수행하며, 회귀 계수, 기반 위험 함수, 위험도 항목에 대한 사전 분포를 설정한다.
• 일부 매개수 모델에 대해서는 최대우도 추정도 가능하여, 베이지안 추론의 대안을 제공한다.
• 사용자는 기반 생존 함수를 매개수(예: 로그정규) 또는 비모수(보간 다항식을 통한 B-스플라인)로 지정할 수 있으며, 랜덤 효과 분포를 매개수 또는 비모수(디리클레 과정 혼합)로 지정할 수 있다.
• 패키지는 단변량 생존 분석을 위한 보조 기능도 포함하고 있어, 탐색적 및 확인적 분석에서의 유용성을 높인다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 비종료 사건과 종료 사건 간의 의존성을 올바르게 반영하여, 독립적 낙관 가정으로 인한 편향을 피할 수 있는 반경상 위험 데이터의 모델링 방법은 무엇인가?
• RQ2 데이터가 클러스터링되어 있을 경우(예: 병원 또는 가정 단위), 반경상 위험 데이터에 가장 효과적인 모델링 전략은 무엇이며, 랜덤 효과는 내부 클러스터 상관관계를 어떻게 캡처할 수 있는가?
• RQ3 매개수 대비 비모수 기반 위험 함수 또는 마르코프 대비 반마르코프 가정의 다양한 사양이 반경상 위험 분석에서 모델 적합도와 추론에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 복잡한 반경상 위험 모델에서 MCMC를 사용한 베이지안 프레임워크가 최대우도 대비 신뢰성 있고 효율적인 추정을 얼마나 잘 제공하는가?
• RQ5 실제 생물의학 연구에서 반경상 위험 데이터의 재현 가능하고 민감한 분석을 지원하기 위해 R 패키지 SemiCompRisks는 어떻게 활용될 수 있는가?

주요 결과

• SemiCompRisks 패키지는 유연한 기반 및 랜덤 효과 사양을 가진 AFT 및 PH 모델을 포함한 광범위한 반경상 위험 모델을 성공적으로 구현하였다.
• MCMC를 통한 베이지안 추정에서 잠재적 청소 비율 요인(PSRF) 값이 모든 매개수, 특히 회귀 계수와 위험도 분산에 대해 1.0에 가까워져 수렴이 확인되었다.
• 줄기세포 이식 데이터셋에서 로그정규 기반 위험 함수를 가진 AFT 모델은 dTypeCML 환자가 dTypeALL 환자보다 비종료 사건의 위험을 47% 낮춘 것으로 나타났다(HR = 0.53, 95% CrI: 0.42–0.67).
• 위험도 분산(theta)는 2.6(95% CrI: 2.5–2.8)로 추정되어 클러스터 간 의미 있는 관측되지 않은 이질성이 존재함을 시사한다.
• 비종료 사건(첫 번째 전이)에 대한 기반 로그정규 분포 매개수는 mu = 8.2(95% CrI: 8.0–8.4) 및 sigmaSq = 7.1(95% CrI: 6.4–8.0)로 추정되어 사건 시간의 높은 변동성을 반영한다.
• 패키지의 구현은 복잡한 클러스터 구조를 가진 반경상 위험 데이터에서 생존 확률과 위험비율의 정확한 추정을 가능하게 하며, 신뢰구간이 불확실성을 반영한다.