[논문 리뷰] Sepsis is a syndrome with hyperactivity of TH17-like innate immunity and hypoactivity of adaptive immunity

Wan‐Chung Hu|arXiv (Cornell University)|2013. 11. 19.

Sepsis Diagnosis and Treatment참고 문헌 29인용 수 5

한 줄 요약

이 연구는 패혈증 환자의 전장 유전자 마이크로어레이 분석 기반으로, TH17 유사 비특이성 면역 반응의 과도한 활성화와 동시에 적응성 면역 반응의 저하가 패혈증을 유발한다고 제안한다. 유전자 발현 분석에서 비특이성 면역 유전자(예: TLRs, IL-6, 디펜신)의著한 상승과 적응성 면역 유전자(예: MHC, TCR, BCR 신호전달)의 감소가 확인되었으며, Treg 관련 유전자 역시 상승되어 이중 면역 조절 장애 상태를 시사한다.

ABSTRACT

Currently, there are two major theories for the pathogenesis of sepsis: hyperimmune and hypoimmune. Hyperimmune theory suggests that cytokine storm causes the symptoms of sepsis. On the contrary, hypoimmune theory suggests that immunosuppression causes the manifestations of sepsis. By using microarray study, this study implies that hyperactivity of TH17-like innate immunity and failure of adaptive immunity are noted in sepsis patients. I find out that innate immunity related genes are significantly up-regulated including CD14, TLR1,2,4,5,8, HSP70, CEBP proteins, AP1(JUNB, FOSL2), TGF-β, IL-6, TGF-α, CSF2 receptor, TNFRSF1A, S100A binding proteins, CCR2, formyl peptide receptor2, amyloid proteins, pentraxin, defensins, CLEC5A, whole complement machinery, CPD, NCF, MMP, neutrophil elastase, caspases, IgG and IgA Fc receptors(CD64, CD32), ALOX5, PTGS, LTB4R, LTA4H, and ICAM1. Majority of adaptive immunity genes are down-regulated including MHC related genes, TCR genes, granzymes/perforin, CD40, CD8, CD3, TCR signaling, BCR signaling, T & B cell specific transcription factors, NK killer receptors, and TH17 helper specific transcription factors(STAT3, RORA, REL). In addition, Treg related genes are up-regulated including TGFβ, IL-15, STAT5B, SMAD2/4, CD36, and thrombospondin. Thus, both hyperimmune and hypoimmune play important roles in the pathophysiology of sepsis.

연구 동기 및 목표

• 패혈증 발병 기전에 대한 오랫동안 이어진 과도한 면역 반응 이론과 저하된 면역 반응 이론 간의 논쟁을 해결하기 위해.
• 전사체 분석을 통해 패혈증 환자에서 조절이 깨진 특정 면역 경로를 규명하기 위해.
• 패혈증에서 비특이성 면역 반응 과도 활성화와 적응성 면역 반응 억제가 동시에 존재하는지 확인하기 위해.
• 패혈증에서 TH17 유사 비특이성 면역 반응과 적응성 면역 실패의 분자적 특징을 규명하기 위해.

제안 방법

• 패혈증 환자의 전장 유전자 발현 프로파일링을 통해 면역 관련 유전자 활동을 평가하기 위해.
• 패혈증 환자와 대조군 간의 비특이성 면역 및 적응성 면역 유전자 발현 수준을 비교하기 위해.
• 전사체 데이터의 생물정보학적 분석을 통해 상승 또는 감소된 면역 경로를 식별하기 위해.
• TH17 관련, Treg 관련, 일반적인 비특이성 및 적응성 면역 마커에 중점을 두기 위해.
• 경로 분류를 위해 기존에 알려진 면역 유전자 집합(예: TLRs, MHC, TCR, BCR, STAT3, RORA)을 사용하기 위해.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 패혈증 환자에서 비특이성 면역 반응 과도 활성화와 적응성 면역 반응 저하가 동시에 발생하는가?
• RQ2 패혈증에서著하게 상승된 특정 비특이성 면역 경로는 무엇인가?
• RQ3 패혈증에서著하게 감소된 적응성 면역 경로는 무엇인가?
• RQ4 TGF-β 및 STAT5B 발현 증가에 의해 Treg 활성화가 관찰되는가?
• RQ5 TH17 유사 비특이성 면역 반응과 적응성 면역 실패가 패혈증의 병리생리학에서 어떻게 상호작용하는가?

주요 결과

• TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR8, CD14, HSP70, CEBP, AP1(JUNB, FOSL2), TGF-β, IL-6, TNFRSF1A, 디펜신 등을 포함한 비특이성 면역 관련 유전자가 패혈증 환자에서著하게 상승하였다.
• MHC I 및 II, TCR, CD3, CD4, CD8, BCR 신호전달, 그라즈림, 퍼포린, T세포 전사 인자 등을 포함한 적응성 면역 유전자가著하게 감소하였다.
• STAT3, RORA, REL과 같은 TH17 보조세포 기능 관련 유전자가 억제되어, TH17 매개 적응성 면역 반응의 실패를 시사하였다.
• TGF-β, IL-15, STAT5B, SMAD2/4, CD36, 트롬보스포딘 등을 포함한 Treg 관련 유전자가 상승되어 패혈증에서 면역 억제 메커니즘이 작용하고 있음을 시사하였다.
• 보조 인자계, Fc 수용체(CD64, CD32), 염증 매개체(LTB4R, LTA4H, MMPs) 등도 상승되어 전신성 염증을 뒷받침하였다.
• 이 연구는 패혈증이 동시에 TH17 유사 비특이성 면역 반응 과도 활성화와 적응성 면역 반응 저하를 특징으로 하는 병태로 규정한다.