[논문 리뷰] Seq2Mol: Automatic design of de novo molecules conditioned by the target protein sequences through deep neural networks

Ahmadreza Ghanbarpour, Markus A. Lill|arXiv (Cornell University)|2020. 10. 29.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 18인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 ELMo 임bedding과 강화학습을 활용한 LSTM 기반 생성기로 타겟 단백질 서열을 조건으로 삼아 새로운 분자를 생성하는 딥러닝 방법인 Seq2Mol을 소개한다. 이 모델은 랜덤 분자보다 GPCR 및 티로신 키나제의 알려진 결합체와 훨씬 더 유사한 구조적 다양성을 지닌 약물 유사 화합물을 생성하며, 리간드에 대한 사전 지식 없이도 성능을 발휘한다.

ABSTRACT

De novo design of molecules has recently enjoyed the power of generative deep neural networks. Current approaches aim to generate molecules either resembling the properties of the molecules of the training set or molecules that are optimized with respect to specific physicochemical properties. None of the methods generates molecules specific to a target protein. In the approach presented here, we introduce a method which is conditioned on the protein target sequence to generate de novo molecules that are relevant to the target. We use an implementation adapted from Google's "Show and Tell" image caption generation method, to generate SMILES strings of molecules from protein sequence embeddings generated by a deep bi-directional language model ELMo. ELMo is used to generate contextualized embedding vectors of the protein sequence. Using reinforcement learning, the trained model is further optimized through augmented episodic likelihood to increase the diversity of the generated compounds compared to the training set. We used the model to generate compounds for two major drug target families, i.e. for GPCRs and Tyrosine Kinase targets. The model generated compounds which are structurally different form the training set, while also being more similar to compounds known to bind to the two families of drug targets compared to a random set of molecules. The compounds further display reasonable synthesizability and drug-likeness scores.

연구 동기 및 목표

• 기존 리간드를 템플릿으로 필요로 하지 않는 신규 분자 생성 방법을 개발하여, 타겟 특이적 설계의 한계를 극복한다.
• 타겟 단백질의 아미노산 서열을 조건으로 삼아, 새로운 또는 잘 알려지지 않은 타겟에 대한 설계를 가능하게 한다.
• 학습 데이터에 비해 구조적 다양성이 향상되면서도 특정 단백질 가족의 알려진 결합체와의 관련성을 유지한다.
• 생성된 화합물이 합성 가능하고 유리한 약물 유사성 특성을 지닌다.
• 이 방법이 GPCR 및 티로신 키나제와 같은 두 주요 약물 타겟 가족에서 효과적으로 작동함을 입증한다.

제안 방법

• 이 방법은 타겟 단백질 서열에서 문맥 기반 임베딩을 생성하기 위해 ELMo, 즉 깊이 있는 양방향 언어 모델을 사용한다.
• 이러한 단백질 서열 임베딩은 LSTM 기반 생성 모델의 입력으로 사용되어 신규 분자의 SMILES 문자열을 생성한다.
• 다양성과 관련성 향상을 위해 증강된 에피소드적 가능성 기반 강화학습을 적용하여 생성기를 최적화한다.
• 모델은 BindingDB의 단백질-리간드 쌍을 기반으로 훈련 및 검증되며, GPCR 및 티로신 키나제에 대해 별도의 훈련 및 테스트 세트를 사용한다.
• 단백질 서열은 ELMo를 사용해 임bed딩되며, 결과로 생성된 벡터는 단일 표현을 형성하기 위해 평균화된다.
• 생성기는 단백질 임베딩 조건 하에 유효하고 다양하며 생물학적으로 관련성이 있는 SMILES 문자열을 생성할 확률을 최대화하도록 훈련된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 기존에 알려진 리간드에 대한 지식 없이도 단백질 서열만으로 신규 분자 생성을 효과적으로 조건화할 수 있는가?
• RQ2 학습 데이터와는 구조적으로 다를 뿐만 아니라 타겟 가족의 알려진 결합체와도 비슷한 화합물을 생성할 수 있는가?
• RQ3 생성된 화합물이 유리한 약물 유사성 및 합성 가능성 프로파일을 지니는가?
• RQ4 유사도가 높은 단백질 서열을 가진 타겟, 예를 들어 키나제 이소형에 대해 이 모델은 어떻게 작동하는가?
• RQ5 이 방법은 알려지지 않은 또는 다중 결합 부위를 가진 타겟으로 일반화될 수 있는가?

주요 결과

• GPCR 타겟에 대해 Seq2Mol이 생성한 화합물은 조각 유사도 거리가 0.847로, 기준 모델들(모델 AAE: 0.929, CharRNN: 0.942, VAE: 0.941)보다 유의미하게 낮아 알려진 결합체와의 유사도가 높음을 나타낸다.
• 티로신 키나제 타겟에 대해 조각 유사도 거리는 0.806으로, 모든 기준 모델보다 낮아 알려진 리간드와의 관련성이 향상되었음을 보여준다.
• 모델은 GPCR에 대해 평균 분자량 471.77 ± 87.95 g/mol, 티로신 키나제에 대해 464.33 ± 86.83 g/mol을 생성하였으며, 일반적인 약물 유사성 범위 내에 있다.
• 합성 가능성 점수는 GPCR에 대해 2.27 ± 0.49, 티로신 키나제에 대해 2.40 ± 0.55로 높은 합성 가능성 수준을 보였다.
• QED 점수는 GPCR에 대해 0.38 ± 0.17, 티로신 키나제에 대해 0.39 ± 0.18로 중간 정도의 약물 유사성 수준을 나타냈다.
• 기준 모델보다 높은 내부 다양성(0.765 for GPCRs, 0.742 for tyrosine kinases)을 달성하여 화학적 공간을 효과적으로 탐색함을 보여주었다.