[논문 리뷰] Set-Based Tests for Genetic Association Using the Generalized Berk-Jones Statistic

Ryan Sun, Xihong Lin|arXiv (Cornell University)|2017. 10. 06.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 24인용 수 15

한 줄 요약

이 논문은 집합 기반 유전자 연관 분석을 위한 일반화된 버크-존슨(GBJ) 검정을 제안하며, 이는 연결 불균형으로 인한 SNP 간 상관관계를 고려하여 범용 버크-존슨 통계량을 확장함으로써 중간 정도의 희박한 신호에서 유의력 향상을 이룬다. 이 방법은 요약 통계자료를 이용해 분석적 p-값 계산이 가능하며, 다양한 신호 희박성 및 연합 불균형 패턴에서 뛰어난 성능을 보이며, 기존의 GHC 및 MinP와 같은 방법들보다 많은 시나리오에서 뛰어난 성능을 보인다.

ABSTRACT

Studying the effects of groups of Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs), as in a gene, genetic pathway, or network, can provide novel insight into complex diseases, above that which can be gleaned from studying SNPs individually. Common challenges in set-based genetic association testing include weak effect sizes, correlation between SNPs in a SNP-set, and scarcity of signals, with single-SNP effects often ranging from extremely sparse to moderately sparse in number. Motivated by these challenges, we propose the Generalized Berk-Jones (GBJ) test for the association between a SNP-set and outcome. The GBJ extends the Berk-Jones (BJ) statistic by accounting for correlation among SNPs, and it provides advantages over the Generalized Higher Criticism (GHC) test when signals in a SNP-set are moderately sparse. We also provide an analytic p-value calculation procedure for SNP-sets of any finite size. Using this p-value calculation, we illustrate that the rejection region for GBJ can be described as a compromise of those for BJ and GHC. We develop an omnibus statistic as well, and we show that this omnibus test is robust to the degree of signal sparsity. An additional advantage of our method is the ability to conduct inference using individual SNP summary statistics from a genome-wide association study. We evaluate the finite sample performance of the GBJ though simulation studies and application to gene-level association analysis of breast cancer risk.

연구 동기 및 목표

• 연결 불균형으로 인한 SNP 간 상관관계로 인해 신호가 희박할 경우 집합 기반 유전자 연관 분석에서의 유의력 저하 문제를 해결하기 위해.
• SNP 집합 내 SNP 간 상관관계를 고려하여 버크-존슨 통계량을 확장하여 표본 수가 제한된 경우의 성능을 향상시키기 위해.
• 유한한 크기의 SNP 집합에 적용 가능한 분석적 p-값 계산 방법을 개발하여 요약 통계자료로부터의 추론을 가능하게 하기 위해.
• 다양한 신호 희박성 수준과 상관관계 구조에서 뛰어난 유의력을 유지하는 옴니버스 검정을 만들기 위해.
• 유전체 연관 연구에서 흔히 발생하는 중간 정도의 희박한 설정에서 기존의 GHC, MinP, SKAT 등의 접근 방식을 능가하는 방법을 제공하기 위해.

제안 방법

• GBJ 검정은 SNP 간 상관관계를 반영하기 위해 표준 버크-존슨 통계량을 수정하여, 연합 불균형에 의해 유도되는 종속성을 보정한다.
• 모든 가능한 SNP 부분집합에 걸쳐 증거를 최대화하는 초과기반 통계량을 사용하여, 희박한 신호에 대한 민감도를 높인다.
• 일반화된 카이제곱 근사법을 사용하여 분석적 p-값 계산을 유도함으로써, 순열이 필요 없이 정확한 추론이 가능해진다.
• 이 방법은 상관관계 하에서 유효한 추론이 가능한 초과기반 종합검정의 일반화된 클래스로 일반화된다. 이는 HC, GHC, BJ 및 유사 통계량에 적용 가능하다.
• GBJ와 다른 통계량을 조합하여 옴니버스 검정을 구성함으로써, 알려지지 않은 신호 희박성과 상관관계 패턴에 대한 강건성을 확보한다.
• GWAS에서의 개별 SNP 요약 통계자료를 활용하여 원시 유전자형 데이터에 접근할 필요 없이 적용 가능하다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 SNP 집합 내 상관관계가 있는 SNP에서의 성능을 유지하기 위해 버크-존슨 통계량을 어떻게 수정할 수 있는가?
• RQ2 유전자 수준 GWAS에서 흔한 중간 정도의 희박한 신호 환경에서 GBJ의 성능은 GHC 및 MinP와 비교해 어떻게 되는가?
• RQ3 임의의 상관관계 구조 하에서 일반화된 버크-존슨 검정에 대해 분석적 p-값을 유도할 수 있는가?
• RQ4 GBJ를 기반으로 한 옴니버스 검정은 다양한 신호 희박성과 상관관계 수준에서 높은 유의력을 유지하는가?
• RQ5 GBJ의 기각 영역은 BJ와 GHC의 기각 영역 사이의 타협으로 간주될 수 있으며, 이는 다양한 신호 위치에서 민감도를 균형 있게 유지하는가?

주요 결과

• GBJ는 원래 BJ가 상관관계를 고려하지 못해 성능이 저하되는 고연결 불균형 환경에서 표준 버크-존슨 검정보다 뛰어난 성능을 보인다.
• GBJ의 기각 영역은 가장 극단적이고 중간 정도로 극단적인 순서통계량에서 최적의 경계에 가까이 근사되며, 다양한 신호 위치에서 민감도를 균형 있게 유지한다.
• 시뮬레이션 결과, GBJ는 중간 정도의 희박성에서 GHC 및 MinP보다 더 높은 유의력을 보였으며, 신호가 희박하고 상관관계가 없을 경우 SKAT를 능가했다.
• GBJ 기반 옴니버스 검정은 모든 희박성 수준에서 강건한 유의력을 유지하며, 최악의 성능을 보이는 경우는 없지만, 흔히 최고의 성능은 아니다.
• CGEMS 유방암 GWAS 데이터에 적용한 결과, GBJ는 테스트된 모든 방법들 중 가장 유의미한 p-값을 도출하여 강력한 실증적 성능을 입증했다.
• GBJ에 대한 분석적 p-값 계산은 정확하고 계산 효율성이 높아 요약 통계 기반 GWAS에서 널리 활용될 수 있다.