[논문 리뷰] Shared Causal Paths underlying Alzheimer's dementia and Type 2 Diabetes

Zixin Hu, Rong Jiao외 8명|arXiv (Cornell University)|2019. 01. 16.

Bioinformatics and Genomic Networks참고 문헌 67인용 수 6

한 줄 요약

이 연구는 알츠하이머병(AD)과 제2형 당뇨병(T2DM) 간의 공통 생물학적 경로를 밝혀내기 위해 다중오미크스 데이터(유전자형, RNA-seq, DNA 메틸화 및 표현형)를 통합하는 새로운 인과 추론 프레임워크를 제안한다. ROSMAP 코hort(n=432)에 적용된 이 방법은 13개의 공통 인과 유전자, 16개의 공통 인과 경로, 그리고 두 질환과 연결된 754개의 발현이 비정상적으로 조절된 유전자와 101개의 메틸화된 유전자를 규명하여, 순수한 상관관계를 넘는 깊이 있는 분자 기전적 연관성을 드러냈다.

ABSTRACT

Background: Although Alzheimer's disease (AD) is a central nervous system disease and type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a metabolic disorder, an increasing number of genetic epidemiological studies show clear link between AD and T2DM. The current approach to uncovering the shared pathways between AD and T2DM involves association analysis; however, such analyses lack power to discover the mechanisms of the diseases. Methods: We develop novel statistical methods to shift the current paradigm of genetic analysis from association analysis to deep causal inference for uncovering the shared mechanisms between AD and T2DM, and develop pipelines to infer multilevel omics causal networks which lead to shifting the current paradigm of genetic analysis from genetic analysis alone to integrated causal genomic, epigenomic, transcriptional and phenotypic data analysis. To discover common causal paths from genetic variants to AD and T2DM, we also develop algorithms that can automatically search the causal paths from genetic variants to diseases and Results: The proposed methods and algorithms are applied to ROSMAP dataset with 432 individuals who simultaneously had genotype, RNA-seq, DNA methylation and some phenotypes. We construct multi-omics causal networks and identify 13 shared causal genes, 16 shared causal pathways between AD and T2DM, and 754 gene expression and 101 gene methylation nodes that were connected to both AD and T2DM in multi-omics causal networks. Conclusions: The results of application of the proposed pipelines for identifying causal paths to real data analysis of AD and T2DM provided strong evidence to support the link between AD and T2DM and unraveled causal mechanism to explain this link.

연구 동기 및 목표

• 전통적인 연관 기반 유전 분석의 한계를 극복하여 질병 기전을 밝혀내기 위해.
• 통계적 상관관계를 넘어서 알츠하이머병(AD)과 제2형 당뇨병(T2DM) 간의 공통 인과 경로를 규명하기 위해.
• 유전체, 에피제놈, 전사체 및 표현형 데이터를 통합하여 인과 네트워크 추론을 위한 파ip라인을 개발하기 위해.
• 유전적 변이에서 복잡한 질병에 이르는 인과 경로를 자동으로 탐색할 수 있도록 하기 위해.
• AD와 T2DM를 연결하는 생물학적 기전에 대한 시스템 수준의 이해를 제공하기 위해.

제안 방법

• 다중오미크스 데이터에서 연관 분석에서 깊이 있는 인과 추론으로 전환하기 위한 새로운 통계적 방법을 개발하였다.
• ROSMAP 코hort의 유전자형, RNA-seq, DNA 메틸화 및 표현형 데이터를 활용해 다중오미크스 인과 네트워크를 구축하였다.
• 유전적 변이에서 AD 및 T2DM에 이르는 인과 경로를 자동으로 탐색하기 위한 알고리즘을 설계하였다.
• 유전체, 에피제놈, 전사체 및 표현형의 다중 생물학적 레이어 간 데이터 통합을 수행하였다.
• 인과 추론 기법을 적용하여 두 질환과 연결된 노드(유전자, 메틸화 부위) 및 경로를 규명하였다.
• 432명의 개인을 포함한 종합적인 데이터셋을 활용해 결과를 검증하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 알츠하이머병 치매와 제2형 당뇨병 간에 공통되는 인과 생물학적 경로는 무엇인가요?
• RQ2 AD와 T2DM의 발병 기전에서 공통 인과 노드로 기능하는 유전자와 에피제놈 조절자들은 무엇인가요?
• RQ3 다중오미크스 데이터는 어떻게 통합하여 단순한 상관관계를 넘어서 인과 네트워크를 추론할 수 있나요?
• RQ4 자동화된 알고리즘이 알츠하이머병과 제2형 당뇨병과 같은 복잡한 질병으로 이르는 인과 경로를 식별할 수 있나요?
• RQ5 유전체, 에피제놈 및 전사체 수준에서 AD와 T2DM 간의 분자적 융합 정도는 어느 정도인가요?

주요 결과

• 이 연구는 알츠하이머병 치매와 제2형 당뇨병 양쪽에 연결되는 13개의 공통 인과 유전자를 규명하였다.
• 총 16개의 공통 인과 경로가 밝혀져 두 질환의 공통 생물학적 기제를 시사하였다.
• 다중오미크스 인과 네트워크에서 AD 및 T2DM와 연결된 754개의 발현이 비정상적으로 조절된 유전자가 발견되었다.
• 두 질환과 연결된 노드로 확인된 101개의 유전자 메틸화 부위는 공통 병리 기전에 에피제놈 기여가 있음을 시사한다.
• 인과 추론 파이프라인은 통계적 상관관계를 넘어서 AD와 T2DM 간의 시스템 수준의 분자 기제적 연관성을 성공적으로 드러냈다.
• 통합된 다중오미크스 데이터에 기반한 결과는 AD와 T2DM 간의 공통 생물학적 유전 기제에 강력한 증거를 제공한다.