[논문 리뷰] ShEPhERD: Diffusing shape, electrostatics, and pharmacophores for bioisosteric drug design

Keir Adams, Kento Abeywardane외 2명|arXiv (Cornell University)|2024. 10. 22.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 6

한 줄 요약

ShEPhERD는 SE(3)-등가 확산 모델로서 3D 분자 그래프와 그 상호작용 프로필(형상, ESP, pharmacophores)을 함께 노이즈 제거/생성하여 바이오아이소스로스틱 설계 작업을 가능하게 한다. 특정 단백질을 표적으로 하지 않고 상호작용 인지 리간드 디자인을 가능하게 한다.

ABSTRACT

Engineering molecules to exhibit precise 3D intermolecular interactions with their environment forms the basis of chemical design. In ligand-based drug design, bioisosteric analogues of known bioactive hits are often identified by virtually screening chemical libraries with shape, electrostatic, and pharmacophore similarity scoring functions. We instead hypothesize that a generative model which learns the joint distribution over 3D molecular structures and their interaction profiles may facilitate 3D interaction-aware chemical design. We specifically design ShEPhERD, an SE(3)-equivariant diffusion model which jointly diffuses/denoises 3D molecular graphs and representations of their shapes, electrostatic potential surfaces, and (directional) pharmacophores to/from Gaussian noise. Inspired by traditional ligand discovery, we compose 3D similarity scoring functions to assess ShEPhERD's ability to conditionally generate novel molecules with desired interaction profiles. We demonstrate ShEPhERD's potential for impact via exemplary drug design tasks including natural product ligand hopping, protein-blind bioactive hit diversification, and bioisosteric fragment merging.

연구 동기 및 목표

• 3D 상호작용 인지 분자 설계를 바이오아이소스로스틱 약물 발견을 위한 동기 부여.
• 3D 구조와 상호작용 프로필을 동시에 다루는 공동 확산 모델 개발.
• 대상 상호작용 프로필을 겨냥한 인페인팅을 통한 조건부 생성 가능성 확보.
• 천연물 리간드 호핑, 타깃 다변화 및 파편 결합에의 응용 시연.

제안 방법

• SE(3)-동등 확산에 적합한 형상, ESP, 방향성 약효기의 명시적 포인트-클라우드 표현 정의.
• 3D 분자 그래프와 그 상호작용 프로필(형상, ESP, pharmacophores)을 노이즈 제거/생성하는 공동 DDPM 형식 구성.
• 异질 표상을 인코딩/디코딩하기 위해 SE(3)-등가 신경망(EquiformerV2/E3NN) 사용.
• 타깃 프로파일에 조건부로 샘플링하는 인페인팅 사용.
• 자체 일관성과 타깃 프로필 조건화를 안내하는 3D 유사도 점수 함수를 개발.
• 약물유사 데이터셋으로 학습하고 비조건부 및 조건부 생성을 평가하며 리간드 호핑 및 바이오이소스로스틱 파편 결합 포함.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 공동 확산 모델이 대칭 보존 방식으로 형상, ESP, 약효기 프로필과 함께 3D 분자를 함께 생성할 수 있는가?
• RQ2 상호작용 프로필이 생성된 구조와 프로필 간의 자가 일관성을 유지하며 타깃 상호작용 패턴에 대한 높은 유사성을 보이는 분자를 생성하는가?
• RQ3 상이 보정된 인페인팅이 단백질 표적 정보 없이도 바이오아이소스테릭 리간드 호핑, 타깃 다양화 및 파편 결합을 가능하게 하는가?
• RQ4 형상, ESP, 약효기 간의 유사성이 생성된 분자의 자가 일관성과 조건화 품질을 어떻게 반영하는가?

주요 결과

• ShEPhERD는 3D 분자와 그 상호작용 프로필을 함께 생성할 수 있으며 생성된 구조와 프로필 간의 자가 일관성이 높다.
• 생성된 분자는 무작위 분자에 비해 목표 상호작용 프로필에 대한 유사성이 풍부하며 기하학적 이완 후에도 안정적이다.
• 인페인팅을 통한 조건부 생성은 특정 형태, ESP, 또는 약효기에 조건화된 다양하고 상호작용 일관된 분자들을 생성할 수 있다.
• 모델은 맥락 자유 설정에서 리간드 호핑, 생리활성 타깃의 다양화, 바이오아이소스로스틱 파편 결합을 지원한다.
• 대규모 약물유사 데이터셋에서 학습된 실험은 바이오이소스로스틱 약물 설계 작업을 위한 실용적인 3D 상호작용 인지 설계 능력을 보여준다.