[논문 리뷰] SIM-CE: An Advanced Simulink Platform for Studying the Brain of Caenorhabditis elegans

Ramin Hasani, Victoria Beneder외 3명|arXiv (Cornell University)|2017. 03. 18.

Genetics, Aging, and Longevity in Model Organisms참고 문헌 10인용 수 10

한 줄 요약

SIM-CE는 C. elegans 신경계를 다중 척도 수준에서 모델링할 수 있는 사용자 友好的인 Simulink 기반 플랫폼이며, 이온 채널과 세포 내 칼슘을 포함한 뉴런 및 시냅스의 정밀한 생물물리적 동역학을 통합한다. 이 플랫폼은 탭 회피 반사와 같은 신경 회로를 시뮬레이션하여 기계적 자극에 대한 반응으로 명령 뉴런의 활성화와 칼슘 동역학을 정확히 재현할 수 있다.

ABSTRACT

We introduce SIM-CE, an advanced, user-friendly modeling and simulation environment in Simulink for performing multi-scale behavioral analysis of the nervous system of Caenorhabditis elegans (C. elegans). SIM-CE contains an implementation of the mathematical models of C. elegans's neurons and synapses, in Simulink, which can be easily extended and particularized by the user. The Simulink model is able to capture both complex dynamics of ion channels and additional biophysical detail such as intracellular calcium concentration. We demonstrate the performance of SIM-CE by carrying out neuronal, synaptic and neural-circuit-level behavioral simulations. Such environment enables the user to capture unknown properties of the neural circuits, test hypotheses and determine the origin of many behavioral plasticities exhibited by the worm.

연구 동기 및 목표

• 뉴런, 시냅스 및 회로 수준에서 C. elegans 신경계를 연구하기 위한 종합적이고 사용자 友好的인 시뮬레이션 환경을 개발하기 위해.
• 이온 채널, 칼슘 동역학, 시냅스 전달의 정밀한 생물물리 모델을 모듈러한 Simulink 프레임워크에 통합하기 위해.
• 모르는 신경 회로 특성, 예를 들어 시냅스 극성과 행동적 유연성의 예측 및 가설 검증을 가능하게 하기 위해.
• 전체 C. elegans 연결도를 포함한 대규모 신경망을 시뮬레이션할 수 있는 확장 가능한 플랫폼을 제공하기 위해.
• 결정론적 및 확률론적 신경 동역학 모델링을 통합하여 다중 척도 행동 분석을 지원하기 위해.

제안 방법

• 미분방정식(OEDs)을 사용한 막 전위 및 이온 채널 동역학을 포함한 단일 세포막대 뉴런 모델의 구현.
• 가속도 및 칼슘 활성화 이온 채널(Ca2+, K+, SK, 누출 등)을 게이팅 변수와 전도도 방정식을 통해 모델링.
• 세포 내 칼슘 농도 변화를 시뮬레이션하기 위해 칼슘 버퍼링 및 펌프 메커니즘을 통합.
• 속도 상수(kf, kb)와 전압 의존성 결합을 갖는 간극 접합 모델을 사용한 화학적 및 전기적 시냅스 설계.
• Simulink 내 MATLAB의 ode45 해법기를 사용하여 막 전위 및 이온 채널 상태를 수치적으로 해석.
• 기존 연결도 데이터를 기반으로 시냅스 가중치와 극성을 정의하여 전구 및 후구 뉴런을 연결함으로써 신경 회로를 구성.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 모듈러한 Simulink 기반 플랫폼은 어떤 방식으로 C. elegans의 다중 척도 신경 동역학을 생물물리적 정밀도로 시뮬레이션할 수 있는가?
• RQ2 기계적 자극에 노출되었을 때 플랫폼은 알려진 행동 반응, 예를 들어 탭 회피 반사의 정확한 재현이 가능한가?
• RQ3 세포 내 칼슘 동역학과 시냅스 극성이 TW 회로에서 명령 뉴런 활성화에 어떤 역할을 하는가?
• RQ4 플랫폼은 시냅스 연결성이나 학습 메커니즘과 같은 알려지지 않은 회로 특성을 어느 정도 예측할 수 있는가?
• RQ5 전체 C. elegans 신경계를 포함한 대규모 신경망 시뮬레이션에 대해 플랫폼의 확장성은 어느 정도인가?

주요 결과

• SIM-CE는 탭 회피 신경 회로의 행동을 성공적으로 재현하였으며, 앞부분 자극이 AVA(역행 명령 뉴런)를 활성화하고 AVB(전행 명령 뉴런)를 억제하는 것으로 나타났다.
• 모델은 AVA 및 AVB 명령 뉴런의 막 전위 동역학을 정확히 포착하였으며, AVM 자극에 의해 AVA에서 강한 탈분극이 관찰되었다.
• 자극 기간 동안 AVA의 세포 내 칼슘 농도가 크게 증가하여 활성화와 관련이 있었고, 반면 AVB는 무작위 상태를 유지하였다.
• 플랫폼은 결정론적 및 확률론적 시뮬레이션을 모두 지원하여 신경 반응의 변동성 탐색이 가능했다.
• 속도 상수(kf, kb)를 사용한 간극 접합 및 화학적 시냅스의 구현은 현실적인 전기적 및 화학적 시냅스 전달을 가능하게 하였다.
• 모듈러한 설계 덕분에 유전자 수정, 학습 및 가소성 메커니즘 연구를 위한 쉽게 확장 및 파rameter 조정이 가능했다.