[논문 리뷰] Simulating Organogenesis in COMSOL: Phase-Field Based Simulations of Embryonic Lung Branching Morphogenesis

Lucas Daniel Wittwer, Roberto Croce외 2명|arXiv (Cornell University)|2016. 10. 28.

Advanced Mathematical Modeling in Engineering인용 수 8

한 줄 요약

이 논문은 COMSOL에서 3차원 배아 폐 분지형성 분화를 시뮬레이션하기 위해 ALE 방법의 한계를 극복하기 위해 영역 성장과 변형을 암묵적으로 모델링하는 단계장 방법을 제시한다. 이는 리간드-수용체 터닝형 반응-확산 시스템이 자율적 성장 조절을 통해 현실적인 분지 패턴을 안정적으로 생성할 수 있음을 보여주며, 실험적 성장 필드로 검증된다.

ABSTRACT

Organogenesis has been studied for decades, but fundamental questions regarding the control of growth and shape remain unsolved. We have recently shown that of all proposed mathematical models only ligand-receptor based Turing models successfully reproduce the experimentally determined growth fields of the embryonic lung and thus provide a mechanism for growth control during embryonic lung development. Turing models are based on at least two coupled non-linear reaction-diffusion equations. In case of the lung model, at least two distinct layers (mesenchyme and epithelium) need to be considered that express different components (ligand and receptor, respectively). The Arbitrary Lagrangian-Eulerian (ALE) method has previously been used to solve this Turing system on growing and deforming (branching) domains, where outgrowth occurs proportional to the strength of ligand-receptor signalling. However, the ALE method requires mesh deformations that eventually limit its use. Therefore, we incorporate the phase field method to simulate 3D embryonic lung branching with COMSOL.

연구 동기 및 목표

• growing 및 변형하는 배아 조직을 시뮬레이션할 때 Arbitrary Lagrangian-Eulerian (ALE) 방법의 메쉬 변형 한계를 극복하기 위해.
• 특히 배아 폐 분지형성을 위한 3차원 시뮬레이션을 위해 COMSOL에서 단계장 접근법을 구현하기 위해.
• 리간드-수용체 기반의 터링 모델이 폐 발달에서 관찰된 실험적 성장 필드를 재현할 수 있는지 테스트하기 위해.
• 재메시피케이션 및 메쉬 왜곡을 피하기 위해 장기적이고 안정적인 복잡한 형태 발생 과정의 시뮬레이션을 가능하게 하기 위해.

제안 방법

• 영역 성장은 단계장 변수를 사용하여 암묵적으로 표현되며, 이 변수는 상피세포와 만성세포를 구분한다.
• 리간드 및 수용체 동역학을 모델링하기 위해 두 개의 결합된 비선형 반응-확산 방정식 시스템을 사용하며, 이는 터링 메커니즘에 기반한다.
• 단계장 변수는 반응-확산 시스템에 연결되어 지역 신호 강도에 의해 영역 성장이 유도되도록 한다.
• 유한 요소 방법과 적응형 시간 스텝을 사용하여 COMSOL Multiphysics에 모델을 구현한다.
• 시스템은 시간이 지남에 따라 진화하며, 화학적 신호와 조직 성장 간의 피드백으로부터 자연스럽게 영역 변형과 분지가 발생한다.
• 명시적 메쉬 이동을 피함으로써 복잡한 형태 발생 과정의 안정적인 장기 시뮬레이션을 가능하게 한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 메쉬 변형 문제 없이 단계장 방법이 3차원 배아 폐 분지형성 분화를 효과적으로 시뮬레이션할 수 있는가?
• RQ2 단계장 영역 진화와 결합된 리간드-수용체 터링 모델이 폐 발달에서 관찰된 실험적 성장 필드를 재현하는가?
• RQ3 장기적 형태 발생 시뮬레이션에서 단계장 접근법이 ALE 방법 대비 안정성과 계산 가능성 측면에서 어떻게 비교되는가?
• RQ4 영역 성장이 암묵적으로 모델링될 때, 반응-확산 역학으로부터 자율적 분지 패턴이 발생할 수 있는가?

주요 결과

• 단계장 방법은 메쉬 왜곡 없이 안정적이고 장기적인 진화를 보이며 3차원 배아 폐 분지형성 분화를 성공적으로 시뮬레이션한다.
• 리간드-수용체 터링 모델이 단계장 영역 성장과 결합될 경우, 폐에서 관측된 실험적 성장 필드를 재현한다.
• 재메시피케이션 또는 명시적 영역 추적 없이도 복잡한 조직 변형과 분지를 안정적으로 시뮬레이션할 수 있다.
• 결과는 터링 유형 메커니즘이 형태 발생 기간 동안 성장 조절을 위한 자율적 조직화 기반을 제공할 수 있음을 확인한다.