[논문 리뷰] Simulating realistically complex comparative effectiveness studies with time-varying covariates and right-censored outcomes

Maria E. Montez‐Rath, Kristopher Kapphahn외 4명|arXiv (Cornell University)|2017. 09. 28.

Statistical Methods and Inference참고 문헌 10인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 시간에 따라 변화하는 공변량, 우측으로 절단된 결과, 그리고 상관관계가 있는 혼합형 변수(연속형, 이항형, 다항형)를 갖는 현실적인 비교 효과 연구 데이터를 생성하기 위한 유연한 R 기반 시뮬레이션 프레임워크를 제시한다. 기존 방법을 확장하여 내부 주체 상관관계와 시간에 따라 변화하는 노출을 모델링함으로써, 복잡한 종단적 설정에서 통계적 방법과 검정력 계산의 정확한 평가를 가능하게 한다.

ABSTRACT

Simulation studies are useful for evaluating and developing statistical methods for the analyses of complex problems. Performance of methods may be affected by multiple complexities present in real scenarios. Generating sufficiently realistic data for this purpose, however, can be challenging. Our study of the comparative effectiveness of HIV protocols on the risk of cardiovascular disease -- involving the longitudinal assessment of HIV patients -- is such an example. The correlation structure across covariates and within subjects over time must be considered as well as right-censoring of the outcome of interest, time to myocardial infarction. A challenge in simulating the covariates is to incorporate a joint distribution for variables of mixed type -- continuous, binary or polytomous. An additional challenge is incorporating within-subject correlation where some variables may vary over time and others may remain static. To address these issues, we extend the work of Demirtas and Doganay (2012). Identifying a model from which to simulate the right-censored outcome as a function of these covariates builds on work developed by Sylvestre and Abrahamowicz (2007). In this paper, we describe a cohesive and user-friendly approach accompanied by R code to simulate comparative effectiveness studies with right-censored outcomes that are functions of time-varying covariates.

연구 동기 및 목표

• 비교 효과 연구(CER)에서 관찰되는 시간에 따라 변화하는 공변량과 우측으로 절단된 결과를 포함한 복잡한 종단적 데이터 구조를 현실적으로 재현하는 시뮬레이션 방법을 개발하기 위해.
• 연속형, 이항형, 다항형을 포함한 상관관계가 있는 혼합형 변수를 시뮬레이션하면서도 내부 주체 간 및 주체 간 상관관계를 유지하는 도전 과제를 해결하기 위해.
• 특히 누락 데이터 처리 방법에 대한 평가를 현실적인 데이터 복잡성에서 정확히 수행할 수 있도록 지원하기 위해.
• 다양한 시간에 따라 변화하는 노출, 변화하는 노출 유병률, 군집화된 주체 수준의 상관관계를 갖는 연구의 검정력 계산을 지원하기 위해.
• 메서드 연구 및 연구 설계를 위한 복잡한 CER 시나리오의 탄력적 시뮬레이션을 지원하는 사용자 우아한 오픈소스 R 도구를 제공하기 위해.

제안 방법

• Demirtas와 Doganay(2012)의 방법을 확장하여, 코풀라 기반 접근법을 사용해 혼합형 변수 유형(연속형, 이항형, 다항형)을 갖는 다변량 상관관계 데이터를 생성한다.
• 시간에 따라 변화하는 공변량(예: 체질량지수, 바이러스 부하)과 시간에 따라 불변하는 공변량(예: 나이, 성별, 인종)을 주체별 임의 효과로 모델링하여 내부 주체 상관관계를 포착한다.
• 비례위험 모델(Cox형)을 사용하여 시간에 따라 변화하는 공변량과 시간에 따라 불변하는 공변량을 바탕으로 우측으로 절단된 사건 발생 시간 결과(예: 심근경색)를 생성한다.
• 사용자가 지정한 값이 제공되지 않은 경우, 내부 주체 간 및 주체 간 분산을 균형 있게 조정하기 위한 분산 조정 메커니즘을 구현한다.
• 스프레드시트 인터페이스를 통해 유연한 매개변수 입력을 구현하여 사용자가 변수 유형, 상관관계, 노출 패턴, 절단 메커니즘을 지정할 수 있도록 한다.
• Shiny 기반 인터페이스를 갖춘 R 패키지(개발 중)를 제공하여 사용자 접근성과 시뮬레이션 시나리오의 커스터마이제이션을 용이하게 한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 어떻게 하면 혼합형 공변량 간의 현실적인 상관관계와 시간에 따라 변화하는 노출을 갖는 종단적 비교 효과 연구를 시뮬레이션할 수 있는가?
• RQ2 우측으로 절단된 결과가 존재하는 상황에서 내부 주체 상관관계와 시간에 따라 변화하는 공변량이 통계적 방법의 성능에 미치는 영향은 무엇인가?
• RQ3 노출 유병률은 시간에 따라 변화하는 노출이 여러 개인 복잡한 CER 설정에서 위험비를 탐지할 수 있는 검정력에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 기존 공식에 비해 시뮬레이션 기반의 검정력 계산이 다수의 관련 노출을 탐지할 확률을 더 잘 반영할 수 있는가?
• RQ5 시뮬레이션 기반 방법은 종단적 CER 연구에서 누락 데이터 처리 전략 평가를 어느 정도 향상시킬 수 있는가?

주요 결과

• 시뮬레이션 프레임워크는 실제 비교 효과 연구에서 관찰되는 복잡한 데이터 구조, 즉 상관관계가 있는 혼합형 변수와 시간에 따라 변화하는 노출을 성공적으로 재현한다.
• 모의 데이터 세트 전반에서 목표 상관행렬과 변동분포를 높은 정확도와 정밀도로 재현하는 데 성공한다.
• 노출 유병률이 10% 이상일 경우, 시뮬레이션 연구에서 위험비 1.5 이상을 탐지할 수 있는 검정력이 80%에 이를 수 있다.
• 다섯 개의 노출이 결과에 영향을 주는 경우, 정확히 그 중 세 개를 탐지할 확률은 오직 34%에 불과하여, 다수의 진짜 신호를 식별하는 데의 과제를 드러낸다.
• stpower cox 등의 표준 검정력 계산기에서는 군집화된, 시간에 따라 변화하는 설정에서 검정력을 과소평가하며, 다수의 노출을 탐지할 확률을 평가할 수 없지만, 제안된 시뮬레이션 접근법은 이를 가능하게 한다.
• 시뮬레이션 기반 방법은 전반적인 메서드 성능 평가를 가능하게 하며, 특히 적어도 하나 또는 모든 관련 특징의 탐지 확률을 평가할 수 있는데, 이는 전통적인 공식으로서는 불가능하다.